Structure-Guided Repurposing of SARS-CoV-2 Compounds Identifies Putative Inhibitors of Mpox Viral Enzymes

Imaginez le monde des virus comme une ville trépidante et chaotique où de minuscules envahisseurs tentent de détourner nos cellules pour construire davantage d'eux-mêmes. Pour les arrêter, les scientifiques agissent comme des maîtres serruriers, essayant de concevoir des clés qui s'insèrent parfaitement dans les serrures spécifiques (les protéines) que les virus utilisent pour fonctionner. Parfois, ces serrures se ressemblent étrangement d'une famille de virus à l'autre, tout comme la poignée d'une porte de maison peut ressembler énormément à celle d'un château. Cette similitude offre aux scientifiques un raccourci ingénieux : au lieu de forger une nouvelle clé à partir de zéro pour chaque nouveau virus, ils peuvent essayer des clés qu'ils ont déjà fabriquées pour un virus afin de voir si elles s'adaptent aux serrures d'un autre. C'est ce qu'on appelle le « repositionnement de médicaments » (drug repurposing). Dans cette histoire, les chercheurs s'intéressent au virus Mpox, un perturbateur qui cause à nouveau des épidémies. Ils veulent trouver de nouveaux moyens de l'arrêter, spécifiquement en bloquant trois machines critiques à l'intérieur du virus : une paire de ciseaux (la protéase) qui coupe les composants viraux, une machine à tamponner (la méthyltransférase) qui étiquette les messages viraux, et un broyeur (la nucléase) qui détruit les signaux d'alerte de notre système immunitaire.

Les chercheurs ont décidé de tester une vaste collection de clés conçues à l'origine pour combattre le SARS-CoV-2 (le virus derrière la COVID-19) contre ces machines du Mpox. Ils n'ont pas seulement deviné ; ils ont utilisé de puissantes simulations informatiques pour voir comment bien ces clés s'adaptaient aux serrures. C'est comme un jeu vidéo de haute technologie où l'on fait tomber des milliers de clés virtuelles dans des serrures virtuelles pour voir lesquelles tournent sans accroc. Ils ont découvert que, bien que certaines clés semblaient excellentes au premier coup d'œil, elles restaient en fait coincées ou se désagrégeaient lorsque la simulation devenait plus réaliste. Cependant, ils ont identifié quelques clés exceptionnelles qui semblaient très bien s'adapter aux serrures du Mpox, suggérant qu'elles pourraient être le point de départ de nouveaux médicaments. Mais attention : il ne s'agit que de prédictions informatiques. Ces clés n'ont pas encore été testées dans un vrai laboratoire ou sur des cellules vivantes, elles sont donc des « et si » prometteurs plutôt que des remèdes garantis.

La grande chasse aux clés : Trouver des bloqueurs de Mpox

Dans cette étude, une équipe de scientifiques s'est lancée dans une chasse au trésor numérique. Leur objectif était de voir s'ils pouvaient emprunter une bibliothèque de composés (clés chimiques) qui avaient été étudiés précédemment pour combattre le SARS-CoV-2 et les utiliser pour arrêter le virus Mpox. Ils se sont concentrés sur trois cibles spécifiques à l'intérieur du virus Mpox, qui sont essentielles à sa survie et à sa propagation :

1. La protéase centrale : Imaginez cela comme les ciseaux internes du virus. Elle coupe de longues chaînes de protéines virales en morceaux plus petits et utilisables. Si vous bloquez ces ciseaux, le virus ne peut pas se construire.
2. La méthyltransférase VP39 : C'est comme une machine à tamponner. Elle place un « capuchon » spécial sur les messages génétiques du virus afin que la cellule hôte les lise comme ses propres instructions. Arrêtez le tampon, et la cellule ignorera le virus.
3. La nucléase Poxin : Considérez cela comme un broyeur. Elle détruit les signaux d'alerte que notre système immunitaire envoie lorsqu'il détecte une infection. Si vous bloquez le broyeur, le système immunitaire reste en alerte et riposte.

L'équipe a pris une bibliothèque de 1 238 composés chimiques différents — certains naturels, d'autres synthétiques — qui avaient été examinés pour le SARS-CoV-2. Ils les ont passés à travers une série de tests informatiques, en commençant par un balayage large et rapide (criblage à haut débit) pour trouver les candidats les plus prometteurs, puis en zoomant pour un examen détaillé (amarrage moléculaire ou "molecular docking") afin de voir exactement comment ils s'adaptaient.

Les résultats : Gagnants, perdants et « presque » gagnants

Les simulations informatiques ont révélé des résultats fascinants, mais elles ont aussi montré pourquoi on ne peut pas simplement faire confiance à la première chose qui semble bonne.

Les découvertes sur la Protéase (les ciseaux) :
Au début, un composé nommé 78097010 est apparu comme la superstar. Il avait le meilleur « score d'amarrage », ce qui revient à obtenir la meilleure note à un examen. Cependant, lorsque les scientifiques ont lancé une simulation plus réaliste tenant compte de l'eau et de la façon dont la molécule se courbe (appelée MM-GBSA), ce composé s'est effondré. Il s'est avéré que, bien qu'il s'insère dans la serrure, l'énergie nécessaire pour y parvenir était trop élevée, comme essayer de forcer une clé dans une serrure trop serrée.
Au lieu de cela, deux autres composés sont apparus comme les véritables prétendants :

• J08_67 : Celui-ci présentait le profil énergétique le plus stable. Il s'insérait bien et restait en place. Dans les simulations, il affichait une énergie de liaison de -37,03 kcal/mol, ce qui est meilleur que le composé de référence utilisé pour la comparaison. Il semblait également facile à absorber par l'organisme.
• J02_11 : Celui-ci était un peu moins stable en termes d'énergie, mais il était incroyablement constant dans le temps. Lors d'une simulation de 100 nanosecondes (ce qui revient à regarder un film de l'interaction de la molécule avec le virus), J02_11 a maintenu une liaison (une liaison hydrogène avec Lys126) pendant 85 % du temps. C'était un partenaire très fiable.

Les découvertes sur la VP39 (la machine à tamponner) :
Ici, les résultats étaient encore plus clairs. Un composé nommé JBB43_0001 avait le meilleur score initial, mais là encore, la vérification énergétique détaillée a raconté une autre histoire. Le véritable gagnant était J08_51.

• J08_51 a montré une énergie de liaison massive de -73,61 kcal/mol lors du contrôle initial, et même après avoir effectué la simulation de 100 nanosecondes, il est resté fort avec une énergie moyenne de -68,38 ± 10,25 kcal/mol.
• Il a formé un lien très fort et durable avec une partie du virus appelée Asp95 (tenant bon pendant 85 % du temps de simulation) et a noué de nouvelles amitiés avec Arg114 et Asp152.
• Cependant, les scientifiques ont noté que J08_51 pourrait être un peu « encombrant » pour un vrai médicament. Il possède une faible capacité prédite d'absorption par l'intestin et est complexe à fabriquer en laboratoire, ce qui signifie qu'il devra être ajusté pour devenir un médicament.

Les découvertes sur la Poxin (le broyeur) :
Cette cible a été la plus prudente. Le composé ayant obtenu le meilleur score lors du criblage initial, SA40_0002, s'est avéré être une fausse alerte. Il présentait une énorme « pénalité de solvatation », ce qui signifie qu'il détestait être dans l'eau, ce qui le rendrait inutile dans le corps.

• Le meilleur candidat ici était J02_14. Il présentait un profil équilibré et ne s'est pas effondré comme les autres. Cependant, il n'était pas aussi fort que le composé de référence utilisé par les scientifiques, et comme l'équipe n'a pas effectué la longue simulation de 100 nanosecondes pour celui-ci, il reste un « peut-être » plutôt qu'une piste confirmée.

Ce que cela signifie (et ce que cela ne signifie pas)

La grande conclusion de cet article est que le repositionnement inter-viral fonctionne, mais qu'il faut être prudent. Ce n'est pas parce qu'une clé s'insère dans la serrure sur un écran d'ordinateur qu'elle fera tourner la serrure dans la vie réelle. L'étude a montré qu'il est crucial de regarder le « coût énergétique » de l'ajustement (en utilisant le MM-GBSA) et d'observer comment la molécule se comporte au fil du temps (en utilisant la dynamique moléculaire). Sans ces étapes supplémentaires, les scientifiques auraient choisi les mauvaises clés (comme 78097010 et SA40_0002).

Les auteurs sont très clairs sur les limites de leur travail. Ils n'ont pas prouvé que ces composés tuent le virus. Ils ne les ont pas testés sur des cellules ou des animaux. Ils n'ont pas démontré qu'ils sont sûrs pour les humains. Tout ce qu'ils ont fait, c'est utiliser des ordinateurs pour trouver quelques « inhibiteurs putatifs » — c'est-à-dire des « inhibiteurs suspectés » — qui semblent assez prometteurs pour être testés dans un vrai laboratoire.

L'article suggère que J08_67 et J02_11 sont les meilleurs points de départ pour la protéase, et que J08_51 est le meilleur point de départ pour l'enzyme VP39. Ces composés constituent désormais la « liste restreinte » pour la prochaine étape de la recherche, où de vrais scientifiques mélangeront ces substances avec de vraies parties de virus pour voir si elles arrêtent réellement le fonctionnement du virus. D'ici là, ils restent des indices fascinants générés par ordinateur dans la bataille continue contre le Mpox.