Directing Recruitment and Differentiation of Endogenous Stem Cells via DNA Origami-based Nanorobots to Attenuate Osteoarthritis Progression

L'arthrose est une affection implacable où le coussin protecteur et lisse situé aux extrémités de nos os s'use lentement, laissant les articulations douloureuses et raides. Bien que le corps possède une équipe de réparation naturelle appelée cellules souches, ces travailleurs sont souvent trop peu nombreux ou trop éloignés de la blessure pour faire la différence. Dans une articulation endommagée, l'environnement est hostile, rempli de signaux qui confondent ces cellules ou les empêchent de se diviser. Pendant des décennies, les scientifiques ont tenté de réparer cela en injectant de nouvelles cellules souches provenant de l'extérieur du corps, mais ces intrus échouent souvent à trouver le chemin vers l'endroit spécifique qui nécessite une réparation, ou ne survivent simplement pas aux conditions difficiles de l'articulation enflammée.

Une équipe de chercheurs de l'hôpital de l'université de Pékin Shenzhen et de leurs collaborateurs a proposé une approche différente : au lieu d'apporter de nouveaux travailleurs, ils ont construit un outil sophistiqué pour guider la propre équipe de réparation du corps vers la scène et leur apprendre à faire leur travail. Ils ont créé un dispositif microscopique entièrement fait d'ADN, la même molécule qui porte les instructions génétiques dans tous les êtres vivants. En repliant cet ADN en une forme triangulaire spécifique, ils ont conçu un « nanorobot » capable de s'accrocher au cartilage endommagé, de trouver les cellules souches locales et de délivrer un ensemble précis d'instructions pour transformer ces cellules en bâtisseurs de cartilage. Cette méthode vise à résoudre le double problème de l'acheminement des bonnes cellules au bon endroit et de la garantie qu'elles restent en bonne santé assez longtemps pour guérir le tissu.

Les chercheurs ont commencé par concevoir une structure triangulaire utilisant des brins d'ADN, une structure qu'ils appellent un dispositif nanoscopique d'origami d'ADN. Ils ont ensuite équipé ce petit triangle de plusieurs outils fonctionnels. Premièrement, ils y ont attaché un peptide spécifique, une courte chaîne d'acides aminés, qui agit comme un aimant pour le cartilage, garantissant que le dispositif colle à la surface de l'articulation endommagée plutôt que de flotter au loin. Deuxièmement, ils ont ajouté un crochet moléculaire appelé aptamère, conçu pour reconnaître et saisir les cellules souches mésenchymateuses, les cellules de réparation naturelles du corps trouvées dans la moelle osseuse et la membrane synoviale. Ce système de ciblage double permet au nanorobot de trouver d'abord le cartilage, puis de recruter les cellules souches à proximité sur sa surface.

Une fois que le nanorobot est ancré au cartilage et qu'il a rassemblé les cellules souches, il livre sa cargaison. Le dispositif transporte deux composants critiques : un manuel d'instructions génétiques sous la forme d'un plasmide contenant le gène SOX9, et un composé naturel appelé resveratrol. Le gène SOX9 agit comme un interrupteur principal, ordonnant aux cellules souches de se transformer en cellules productrices de cartilage. Simultanément, le resveratrol est libéré lentement à mesure que la structure d'ADN commence à se décomposer. Ce produit chimique aide les cellules souches à résister à l'environnement inflammatoire de l'articulation arthritique, les maintenant en vie et leur permettant de se multiplier. Le résultat est un effort coordonné où le nanorobot rassemble les cellules, les protège et les dirige pour reconstruire le tissu endommagé.

Pour tester si ce système fonctionnait, les scientifiques ont d'abord observé les nanorobots dans un cadre de laboratoire. Ils ont confirmé que les triangles d'ADN s'assemblaient avec succès et que les différents composants, y compris le peptide de ciblage du cartilage et le crochet de recrutement des cellules souches, étaient correctement attachés. Lorsqu'ils ont placé ces dispositifs dans une solution contenant des cellules souches de moelle osseuse, les cellules ont été attirées par les nanorobots et les ont absorbés. Lors de tests utilisant de véritables articulations de genoux de souris, les nanorobots modifiés avec le peptide de ciblage du cartilage sont restés dans l'articulation beaucoup plus longtemps que ceux sans ce peptide, prouvant qu'ils pouvaient efficacement coller à la surface du cartilage et pénétrer le tissu.

Les chercheurs ont ensuite passé à un modèle vivant, créant des souris atteintes d'arthrose en déstabilisant chirurgicalement leurs articulations du genou. Ils ont injecté les différentes versions des nanorobots d'ADN dans les articulations de ces souris une fois par semaine pendant dix semaines. Les résultats ont montré une différence claire entre les groupes. Les souris traitées avec le nanorobot entièrement équipé, qui transportait à la fois les instructions génétiques et le produit chimique protecteur, ont montré l'amélioration la plus significative. Leur cartilage est resté plus épais et plus intact, et l'inflammation de la membrane articulaire a été réduite. En revanche, les souris qui n'ont reçu que des parties du système ou aucun traitement du tout ont continué à souffrir d'une dégradation sévère du cartilage et de changements osseux typiques de la maladie.

Une analyse plus approfondie a révélé que les souris traitées maintenaient un meilleur équilibre dans leurs tissus articulaires. Les niveaux de protéines qui construisent le cartilage sont restés élevés, tandis que les enzymes qui dégradent le cartilage ont été maîtrisées. L'os sous-chondral, la couche d'os située juste sous le cartilage, est également resté plus sain, montrant moins de durcissement et moins de excroissances osseuses connues sous le nom d'ostéophytes. De manière cruciale, l'étude n'a trouvé aucun signe de toxicité ; les souris n'ont pas perdu de poids et leurs fonctions hépatiques et rénales sont restées normales, suggérant que les dispositifs à base d'ADN étaient sûrs pour l'organisme.

Ce travail suggère que l'utilisation de nanorobots d'ADN pour recruter et diriger les propres cellules souches du corps offre une voie prometteuse pour traiter l'arthrose. En combinant le ciblage du cartilage, le recrutement des cellules souches et la délivrance d'agents thérapeutiques dans un seul paquet biocompatible, les chercheurs ont démontré un moyen de surmonter les limites des thérapies cellulaires précédentes. Cette approche ne nécessite pas l'introduction de cellules étrangères qui pourraient être rejetées par le système immunitaire ; au contraire, elle donne les moyens aux cellules déjà présentes dans l'articulation de réparer les dommages. Bien que cette étude ait été menée sur des souris et représente une étape importante en laboratoire, elle fournit une base concrète pour de futures stratégies qui pourraient un jour aider les humains à stopper la progression de la dégénérescence articulaire.