S100A11 Regulates Tenocyte-Derived Stem Cell Apoptosis via the UCHL3/Bcl- 2/Bax/Caspase3 Signalling Pathway and Influences Tendinopathy Healing

Imaginez que votre corps est une ville en pleine effervescence, et que les tendons sont des câbles ultra-résistants et à haute tension qui relient vos muscles (les moteurs) à vos os (les ponts). Ces câbles vous permettent de courir, de sauter et de danser. Mais tout comme n'importe quel câble soumis à une contrainte constante, ils peuvent s'effilocher, devenir douloureux et, finalement, se dégrader. Cet état est appelé tendinopathie. C'est un problème courant et douloureux qui laisse souvent les gens incapables de bouger correctement et, malheureusement, ces câbles sont notoirement lents à se réparer eux-mêmes.

Pour comprendre pourquoi ils guérissent si lentement, nous devons regarder les minuscules travailleurs à l'intérieur des câbles : les ténocytes et les cellules souches dérivées des ténocytes (CSDT). Considérez les ténocytes comme l'équipe de maintenance régulière, mais ils sont souvent endormis et ne font pas grand-chose. Les CSDT, en revanche, sont les « super-travailleurs » ou l'équipe de réparation d'urgence. Ils sont les seuls capables de se multiplier et de reconstruire le câble endommagé. Le gros problème dans la tendinopathie est que ces super-travailleurs meurent prématurément. En biologie, cette autodestruction programmée est appelée apoptose. C'est comme si une cellule décidait : « J'en ai fini », et coupait sa propre centrale électrique. Habituellement, une cellule possède un interrupteur de sécurité (une protéine appelée Bcl-2) qui dit « Reste en vie ! » et un interrupteur de danger (une protéine appelée Bax) qui dit « Auto-destruction ! ». Quand l'interrupteur de danger l'emporte, la cellule meurt, et le tendon ne peut plus guérir. Les scientifiques ont tenté de découvrir ce qui actionne cet interrupste dans les cellules des tendons, et cet article examine en profondeur un suspect spécifique.

Le coupable : S100A11

Les chercheurs ont commencé par examiner de vrais tissus tendineux provenant de patients souffrant de blessures à l'épaule et les ont comparés à des tissus sains. Ils ont effectué un scan chimique massif (protéomique) pour voir quelles protéines faisaient des siennes. Ils ont découvert qu'une protéine appelée S100A11 était nettement plus abondante dans les tendons douloureux et blessés que dans les tendons sains. C'était comme trouver un panneau « Défense d'entrer » partout dans une zone de construction qui s'effondre.

Pour tester si S100A11 causait réellement les problèmes, l'équipe est passée en laboratoire avec des cellules souches de tendon humain. Ils ont utilisé un produit chimique (TNF-α) pour stresser les cellules, les poussant à commencer à mourir. Ils ont remarqué qu'au fur et à mesure que les cellules commençaient à s'autodétruire, leurs niveaux de S100A11 grimpaient en flèche. C'était comme si la cellule criait : « Je meurs ! » tout en augmentant simultanément les niveaux de S100A11.

L'expérience : Baisser et monter le volume

Les scientifiques voulaient savoir : S100A11 est-elle le méchant, ou juste un témoin ? Pour le savoir, ils ont joué au jeu de « monter le volume » et « baisser le volume ».

D'abord, ils ont silencé S10оA11. Ils ont utilisé un outil moléculaire (un lentivirus) pour empêcher les cellules de fabriquer cette protéine. Lorsqu'ils ont stressé ces cellules « silencieuses », quelque chose d'incroyable s'est produit : elles ne mouraient pas aussi facilement. L'interrupteur « Rester en vie » (Bcl-2) est resté fort, et l'interrupteur « Auto-destruction » (Bax) ainsi que l'enzyme exécutrice (Caspase-3) ont été maintenus sous contrôle. Les cellules ont survécu.

Ensuite, ils ont surchargé les cellules en S100A11. Ils ont forcé les cellules à produire beaucoup trop de cette protéine. Ces cellules mouraient beaucoup plus vite lorsqu'elles étaient stressées. Mais voici le plus important : lorsqu'ils ont ajouté un inhibiteur spécifique appelé BAI1 (qui bloque l'interrupteur de l'auto-destruction Bax), ils ont pu empêcher S100A11 de tuer les cellules. Cela a prouvé que S100A11 n'était pas simplement là à errer ; elle poussait activement la cellule vers la mort en perturbant l'équilibre entre les interrupteurs de vie et de mort.

Le partenaire secret : UCHL3

L'équipe ne s'est pas arrêtée là. Ils voulaient savoir comment S100A11 faisait cela. Ils soupçonnaient qu'elle travaillait avec un partenaire. En utilisant une technique appelée co-immunoprécipitation (qui consiste à utiliser un aimant pour voir ce qui colle à quoi), ils ont découvert que S100A11 s'accroche physiquement à une protéine appelée UCHL3.

UCHL3 est habituellement une protéine « protectrice » ; elle aide à stabiliser d'autres protéines pour qu'elles ne soient pas jetées. Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils ajoutaient de l'UCHL3 supplémentaire aux cellules qui se noyaient dans la S100A11, l'UCHL3 sauvait la mise. Elle inversait la sentence de mort, faisant remonter l'interrupteur « Rester en vie » et calmant l'interrupteur « Auto-destruction ». Cela suggère que S100A11 pourrait détourner l'UCHL3 pour semer le chaos, ou peut-être travaillent-elles ensemble dans un complexe complexe pour décider du sort de la cellule.

Le test en conditions réelles : Le modèle murin

Enfin, les chercheurs voulaient voir si cela importait dans un corps vivant. Ils ont utilisé des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour être dépourvues du gène S100A11 (souris S100A11-/-) et les ont comparées à des souris normales. Ils ont sectionné chirurgicalement le tendon de l'épaule (coiffe des rotateurs) chez les deux groupes pour simuler une blessure grave.

Quatre semaines plus tard, les résultats étaient frappants. Les souris normales présentaient des fibres tendineuses désorganisées et un grand nombre de cellules mortes. Les souris dépourvues de S100A11, cependant, avaient des tendons qui semblaient beaucoup plus organisés, avec des fibres étroitement regroupées. Elles avaient moins de cellules mortes, plus du collagène de « Type I » robuste (la bonne matière pour les tendons matures) et moins du collagène de « Type III » faible (la matière de réparation temporaire). Mieux encore, lorsqu'ils ont testé la force des tendons, les souris sans S100A11 pouvaient supporter plus de force et s'étirer davantage sans se rompre. Leurs tendons guérissaient plus vite et plus solidement.

Ce qu'il faut retenir

Cet article suggère que S100A11 est un moteur clé de la mort des cellules tendineuses dans la tendinopathie. Elle fonctionne en faisant pencher la balance vers la voie de l'« Auto-destruction » (Bax/Caspase-3) et à l'opposé de la voie du « Rester en vie » (Bcl-2), probablement grâce à son interaction avec l'UCHL3. En bloquant S100A11, les chercheurs ont été capables de sauver les cellules souches et d'aider le tendon à bien mieux guérir chez la souris. Bien que ce soit une découverte prometteuse pour comprendre pourquoi les tendons ne guérissent pas, les auteurs notent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats chez l'homme et pour développer de véritables traitements. Mais pour l'instant, ils ont identifié un nouveau « méchant » dans l'histoire de la douleur tendineuse et une nouvelle façon potentielle de l'arrêter.