Cul5Wsb2 uses BCL2 proteins as co-receptors to target Bim for degradation.
यह अध्ययन प्रकट करता है कि E3 यूबिक्विटिन लाइगेज CUL5WSB2, विशिष्ट बाइंडिंग इंटरफेस के माध्यम से प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन Bim को भर्ती करने और उसे नष्ट करने के लिए एंटी-एपोप्टोटिक BCL2 प्रोटीनों को सह-रिसेप्टर के रूप में उपयोग करता है, जो तंत्रिका तंत्र की ट्यूमर कोशिकाओं के अस्तित्व के लिए एक आवश्यक तंत्र है और एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है।
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प्रत्येक जीवित कोशिका में आत्म-विनाश के लिए एक अंतर्निहित तंत्र होता है, जो एक जैविक सुरक्षा तंत्र (fail-safe) है जिसे नुकसान पहुँचाने वाली या खतरनाक कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाने से पहले समाप्त करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। यह प्रक्रिया, जिसे एपोप्टोसिस (apoptosis) कहा जाता है, उन प्रोटीनों के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है जो कोशिका को मृत्यु की ओर धकेलते हैं और उन प्रोटीनों पर जो उसे रोक कर रखते हैं। "ब्रेक" एंटी-अपोप्टोटिक प्रोटीनों का एक परिवार है, जैसे कि BCL-XL और MCL1, जो सुरक्षा गार्डों की तरह कार्य करते हैं, जो कोशिका मृत्यु के "एक्सेलेरेटर" (त्वरक), जैसे कि BIM नामक प्रोटीन को बांधकर उन्हें निष्प्रभावी कर देते हैं। जब ब्रेक सही ढंग से काम करते हैं, तो कोशिका जीवित रहती है; जब एक्सेलेरेटर मुक्त हो जाते हैं, तो कोशिका मर जाती है। यह संतुलन इतना महत्वपूर्ण है कि जब यह गलत हो जाता है, तो वे कोशिकाएं जो मर जानी चाहिए थीं, जीवित रहती हैं और बढ़ती हैं, जिससे कैंसर होता है। दशकों तक, वैज्ञानिक समझते थे कि ये सुरक्षा गार्ड एक्सेलेरेटर को काम करने से रोक सकते हैं, लेकिन वे यह नहीं जानते थे कि क्या गार्ड सक्रिय रूप से एक्सेलेटर को नष्ट करने में भी भूमिका निभाते हैं ताकि कोशिका सुरक्षित रहे।
कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस कहानी में एक आश्चर्यजनक नया स्तर उजागर किया है। उन्होंने खोजा कि एंटी-अपोप्टोटिक प्रोटीन केवल एक्सेलेरेटर को रोकने के लिए उस पर बैठने से कहीं अधिक करते हैं; वे वास्तव में एक्सेलेरेटर प्रोटीन BIM को खोजने और नष्ट करने के लिए एक आणविक मशीन को नियुक्त करते हैं। विशेष रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि BCL-XL नामक प्रोटीन एक सह-रिसेप्टर, या दूसरी चाबी के रूप में कार्य करता है, जो CUL5WSB2 नामक एक कोशिकीय निपटान प्रणाली को BIM को पहचानने में मदद करता है। एक बार जब निपटान प्रणाली इस साझेदारी के माध्यम से BIM प्रोटीन से जुड़ जाती है, तो वह BIM को विनाश के लिए टैग कर देती है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि कोशिका गलती से अपनी मृत्यु को सक्रिय न कर दे। यह खोज बताती है कि जिन प्रोटीनों को हम केवल कोशिका को थामे रखने वाले समझते थे, वे वास्तव में उन प्रोटीनों के टर्नओवर का प्रबंधन भी कर रहे हैं जो उन्हें नष्ट कर सकते हैं।
इस खोज की यात्रा एक पहेली के साथ शुरू हुई। वैज्ञानिकों ने पहले देखा था कि जब कोशिकाएं अपनी निपटान मशीनरी के एक विशिष्ट भाग, जिसे WSB2 कहा जाता है, को खो देती हैं, तो वे असामान्य रूप से तनाव के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं और आसानी से मरने लगती हैं। हालांकि, कोई नहीं जानता था कि WSB2 वास्तव में क्या साफ कर रहा था। इस समस्या को हल करने के लिए, शोधकर्ताओं ने ऐसी कोशिकाएं बनाईं जिनमें WSB2 जीन टूटा हुआ था और उनकी तुलना सामान्य कोशिकाओं से की। उन्होंने पाया कि टूटी हुई कोशिकाओं में, BIM प्रोटीन का स्तर आसमान छूने लगा। यह संचय BIM के सभी विभिन्न संस्करणों में हुआ, जिससे पता चला कि WSB2 इस प्रोटीन की स्थिरता का एक प्रमुख नियामक है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि यह इस बात की समस्या नहीं थी कि कितना BIM बनाया जा रहा है, बल्कि यह कि प्रोटीन को पर्याप्त तेजी से तोड़ा नहीं जा रहा था।
यह समझने के लिए कि WSB2, BIM को कैसे ढूंढता है, टीम ने प्रोटीनों के बीच होने वाली परस्पर क्रियाओं का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि WSB2 सीधे BIM को नहीं पकड़ता है। इसके बजाय, यह एंटी-अपोप्टोटिक प्रोटीनों BCL-XL और MCL1 से जुड़ता है। यह पता चला कि BIM आमतौर पर इन सुरक्षा गार्डों से चिपका रहता है, और WSB2 केवल तभी BIM के विशिष्ट आकार को पहचानता है जब वह BCL-XL या MCL1 से जुड़ा होता है। शोधकर्ताओं ने दवाओं का उपयोग करके इसका परीक्षण किया जो BIM को उसके गार्डों को छोड़ने के लिए मजबूर करती हैं। जब BIM को BCL-XL से अलग किया गया, तो WSB2 उसे और ढूंढ नहीं सका, और दोनों प्रोटीनों के बीच परस्पर क्रिया रुक गई। इसने सिद्ध कर दिया कि एंटी-अपोप्टोटिक प्रोटीन इस प्रक्रिया में आवश्यक भागीदार हैं; वे एक पुल के रूप में कार्य करते हैं, जो BIM को निपटान प्रणाली तक लाते हैं।
टीम ने आगे यह मानचित्रण किया कि यह पुल वास्तव में कैसे काम करता है। उन्नत कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने WSB2 और BCL-XL के बीच के संबंध की भौतिक आकृति की भविष्यवाणी की। उन्होंने अमीनो एसिड का एक विशिष्ट पैटर्न (जो प्रोटीन के निर्माण खंड हैं) की पहचान की, जो WSB2 को BCL-XL से जुड़ने की अनुमति देता है। यह भविष्यवाणी सही थी, यह सिद्ध करने के लिए, उन्होंने प्रोटीनों के उत्परिवर्तित (mutant) संस्करण बनाए जहाँ इन विशिष्ट बिल्डिंग ब्लॉक्स को बदल दिया गया था। जब उन्होंने प्रयोगशाला में इन म्यूटेंट्स का परीक्षण किया, तो WSB2 और BCL-XL के बीच का संबंध टूट गया, और WSB2 अब BIM को विनाश के लिए लक्षित नहीं कर सका। दिलचस्प बात यह है कि उन्होंने पाया कि WSB2, MCL1 के साथ जुड़ने के लिए पूरी तरह से अलग तरीके का उपयोग करता है, जिसका अर्थ है कि कोशिका ने यह सुनिश्चित करने के लिए दो अलग-अलग तरीके विकसित किए हैं कि BIM को हटाया जाए, जो इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सा सुरक्षा गार्ड मौजूद है।
यह तंत्र कुछ प्रकार के कैंसर के लिए एक महत्वपूर्ण जीवन रेखा प्रतीत होता है। जबकि सामान्य कोशिकाएं WSB2 के बिना जीवित रह सकती हैं, शोधकर्ताओं ने पाया कि तंत्रिका तंत्र से उत्पन्न होने वाले ट्यूमर, जैसे कि न्यूरोब्लास्टोमा (neuroblastoma), जीवित रहने के लिए भारी रूप से इस प्रोटीन पर निर्भर करते हैं। न्यूरोब्लास्टोमा एक कैंसर है जो बच्चों को प्रभावित करता है और तंत्रिका ऊतक (nerve tissue) से उत्पन्न होता है। जब शोधकर्ताओं ने इन कैंसर कोशिकाओं से WSB2 को हटाया, तो कोशिकाएं तुरंत मरने लगीं, जिससे आत्म-विनाश की एक बड़ी लहर शुरू हो गई। यह सुझाव देता है कि ये ट्यूमर अपने स्तर को कम रखने के लिए WSB2 प्रणाली पर अत्यधिक निर्भर हो गए हैं। बिना WSB2 के, ब्रेक विफल हो जाते हैं, एक्सेलेरेटर मुक्त हो जाता है, और कैंसर कोशिकाएं स्वयं को मार देती हैं।
इस कार्य के निहितार्थ केवल यह समझने तक सीमित नहीं हैं कि कोशिकाएं कैसे मरती हैं। यह प्रकट करता है कि एंटी-अपोप्टोटिक प्रोटीन, जिन्हें लंबे समय से निष्क्रिय अवरोधक माना जाता था, वास्तव में एक क्षरण मार्ग (degradation pathway) के सक्रिय भागीदार हैं। वे केवल खतरे को छिपाते नहीं हैं; वे विनाश के लिए मशीनरी को नियुक्त करके खतरे का प्रबंधन करने में मदद करते हैं। यह दोहरी भूमिका कैंसर कोशिकाओं के जीवित रहने के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती है। इस प्रणाली को हाईजैक करके, न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाएं यह सुनिश्चित करती हैं कि वे जीवित रहें, भले ही उन्हें मर जाना चाहिए। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि WSB2 प्रोटीन या BCL-XL के साथ इसके विशिष्ट संबंध को लक्षित करना इन कैंसरों के उपचार के लिए एक शक्तिशाली रणनीति हो सकती है। यदि डॉक्टर इस संबंध को ब्लॉक कर सकते हैं, तो वे कैंसर कोशिकाओं को अपने आंतरिक खतरे को पहचानने और आत्म-विनाश करने के लिए मजबूर कर सकते हैं, जो उन बीमारियों में चिकित्सा का एक संभावित नया मार्ग प्रदान करता है जहाँ वर्तमान उपचार संघर्ष कर रहे हैं।
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