Cul5Wsb2 uses BCL2 proteins as co-receptors to target Bim for degradation.

Jede lebende Zelle trägt einen eingebauten Mechanismus zur Selbstzerstörung in sich, eine biologische Sicherheitsmaßnahme, die darauf ausgelegt ist, beschädigte oder gefährliche Zellen zu eliminieren, bevor sie Schaden anrichten können. Dieser Prozess, bekannt als Apoptose, beruht auf einem empfindlichen Gleichgewicht zwischen Proteinen, die die Zelle in Richtung des Todes treiben, und Proteinen, die sie zurückhalten. Die „Bremsen“ sind eine Familie von anti-apoptotischen Proteinen, wie etwa BCL-XL und MCL1, die wie Sicherheitswachen fungieren, indem sie die „Beschleuniger“ des Zelltods, wie ein Protein namens BIM, binden und neutralisieren. Wenn die Bremsen korrekt funktionieren, überlebt die Zelle; wenn die Beschleuniger freigegeben werden, stirbt die Zelle. Dieses Gleichgewicht ist so entscheidend, dass bei Fehlfunktionen Zellen, die sterben sollten, stattdessen überleben und sich vermehren, was zu Krebs führt. Jahrzehntelang verstanden Wissenschaftler, dass diese Sicherheitswachen die Beschleuniger daran hindern konnten, zu wirken, aber sie wussten nicht, ob die Wachen auch eine aktive Rolle bei der Zerstörung der Beschleuniger spielten, um die Zelle sicher zu halten.

Ein Forscherteam der University of California, San Francisco, hat nun eine überraschende neue Ebene dieser Geschichte aufgedeckt. Sie entdeckten, dass die anti-apoptotischen Proteine mehr tun, als nur auf dem Beschleuniger zu sitzen, um ihn zu stoppen; sie rekrutieren tatsächlich eine molekulare Maschine, die das Beschleunigerprotein BIM aufspürt und zerstört. Konkret fanden die Forscher heraus, dass ein Protein namens BCL-XL als Co-Rezeptor oder als zweiter Schlüssel fungiert, der einem zellulären Entsorgungssystem namens CUL5WSB2 hilft, BIM zu erkennen. Sobigkeit das Entsorgungssystem durch diese Partnerschaft an das BIM-Protein andockt, markiert es BIM für die Zerstörung und stellt so sicher, dass die Zelle nicht versehentlich ihren eigenen Tod auslöst. Diese Entdeckung legt nahe, dass eben jene Proteine, von denen wir dachten, sie würden die Zelle nur zusammenhalten, auch aktiv den Umsatz der Proteine verwalten, die sie auseinanderreißen könnten.

Der Weg zu dieser Entdeckung begann mit einem Rätsel. Wissenschaftler hatten zuvor bemerkt, dass Zellen, wenn sie einen spezifischen Teil ihrer Entsorgungsmaschinerie, genannt WSB2, verloren, ungewöhnlich empfindlich gegenüber Stress wurden und leichter starben. Niemand wusste jedoch genau, was WSB2 eigentlich „aufräumte“. Um dies zu lösen, erzeugten die Forscher Zellen, in denen das WSB2-Gen defekt war, und verglichen diese mit normalen Zellen. Sie fanden heraus, dass in den defekten Zellen die Mengen des BIM-Proteins in die Höhe schossen. Diese Akkumulation geschah über alle verschiedenen Versionen von BIM hinweg, was darauf hindeutet, dass WSB2 ein wichtiger Regulator der Stabilität dieses Proteins ist. Die Forscher bestätigten, dass dies kein Problem mit der Menge der Produktion von BIM war, sondern vielmehr, dass das Protein nicht schnell genug abgebaut wurde.

Um zu verstehen, wie WSB2 BIM findet, untersuchte das Team die Interaktionen zwischen Proteinen. Sie entdeckten, dass WSB2 BIM nicht direkt greift. Stattdessen bindet es an die anti-apoptotischen Proteine BCL-XL und MCL1. Es stellt sich heraus, dass BIM normalerweise an diesen Sicherheitswachen festklebt, und WSB2 erkennt die spezifische Form des BIM-Proteins nur dann, wenn es an BCL-XL oder MCL1 gebunden ist. Die Forscher testeten dies, indem sie Medikamente einsetzten, die BIM dazu zwingen, seine Wachen loszulassen. Als BIM von BCL-XL getrennt wurde, konnte WSB2 es nicht mehr finden, und die beiden Proteine hörten auf, miteinander zu interagieren. Dies bewies, dass die anti-apoptotischen Proteine essenzielle Partner in diesem Prozess sind; sie fungieren als Brücke, die BIM zum Entsorgungssystem bringt.

Das Team ging weiter, um genau zu kartieren, wie diese Brücke funktioniert. Unter Verwendung fortschrittlicher Computermodelle sagten sie die physische Form der Verbindung zwischen WSB2 und BCL-XL voraus. Sie identifizierten ein spezifisches Muster von Aminosäuren – den Bausteinen von Proteinen –, das es WSB2 ermöglicht, sich an BCL-XL anzudocken. Um diese Vorhersage zu überprüfen, erstellten sie mutierte Versionen der Proteine, bei denen diese spezifischen Bausteine verändert wurden. Als sie diese Mutanten im Labor testeten, brach die Verbindung zwischen WS de WSB2 und BCL-XL ab, und WSB2 konnte BIM nicht mehr für die Zerstörung anvisieren. Interessanterweise fanden sie heraus, dass WSB2 eine völlig andere Methode nutzt, um sich mit MCL1 zu verbinden, was bedeutet, dass die Zelle zwei separate Wege entwickelt hat, um sicherzustellen, dass BIM entfernt wird, je nachdem, welcher Sicherheitswächter anwesend ist.

Dieser Mechanismus scheint eine lebenswichtige Lebensader für bestimmte Arten von Krebs zu sein. Während normale Zellen ohne WSB2 überleben können, fanden die Forscher heraus, dass Tumore, die aus dem Nervensystem stammen, wie etwa das Neuroblastom, stark von diesem Protein abhängen, um am Leben zu bleiben. Das Neuroblastom ist ein Krebs, der Kinder betrifft und aus Nervengewebe abstammt. Als die Forscher WSB2 aus diesen Krebszellen entfernten, begannen die Zellen sofort zu sterben, was eine massive Welle der Selbstzerstörung auslöste. Dies deutet darauf hin, dass diese Tumore davon abhängig geworden sind, das WSB2-System zu nutzen, um ihre BIM-Spiegel niedrig zu halten. Ohne WSB2 versagen die Bremsen, der Beschleuniger wird freigegeben und die Krebszellen töten sich selbst.

Die Implikationen dieser Arbeit reichen über das bloße Verständnis darüber hinaus, wie Zellen sterben. Sie offenbart, dass die anti-apoptotischen Proteine, die lange Zeit als passive Blocker galten, tatsächlich aktive Teilnehmer an einem Abbauweg sind. Sie verstecken die Gefahr nicht nur; sie helfen der Zelle, die Gefahr zu managen, indem sie die Maschinerie zur Zerstörung rekrutieren. Diese duale Rolle bietet eine neue Perspektive darauf, wie Krebszellen überleben. Indem sie dieses System kapern, stellen Neuroblastom-Zellen sicher, dass sie am Leben bleiben, selbst wenn sie eigentlich sterben sollten. Die Forscher schlagen vor, dass die gezielte Bekämpfung des WSB2-Proteins oder der spezifischen Verbindung, die es mit BCL-XL eingeht, eine wirkungsvolle Strategie zur Behandlung dieser Krebsarten sein könnte. Wenn Ärzte diese Verbindung blockieren können, könnten sie die Krebszellen dazu zwingen, ihre eigene innere Gefahr zu erkennen und sich selbst zu zerstören, was einen potenziellen neuen Weg für Therapien in Krankheiten eröffnet, bei denen aktuelle Behandlungen Schwierigkeiten haben.