Cul5Wsb2 uses BCL2 proteins as co-receptors to target Bim for degradation.

Ogni cellula vivente possiede un meccanismo integrato di autodistruzione, un paracadute biologico progettato per eliminare le cellule danneggiate o pericolose prima che possano causare danni. Questo processo, noto come apoptosi, si basa su un delicato equilibrio tra proteine che spingono la cellula verso la morte e proteine che la trattengono. I "freni" sono una famiglia di proteine anti-apoptotiche, come BCL-XL e MCL1, che agiscono come guardie giurate, legandosi e neutralizzando gli "acceleratori" della morte cellulare, come una proteina chiamata BIM. Quando i freni funzionano correttamente, la cellula sopravvive; quando gli acceleratori vengono rilasciati, la cellula muore. Questo equilibrio è così critico che, quando qualcosa va storto, le cellule che dovrebbero morire sopravvivono invece e si moltiplicano, portando al cancro. Per decenni, gli scienziati hanno compreso che queste guardie giurate potevano impedire agli acceleratori di funzionare, ma non sapevano se le guardie giocassero anche un ruolo nell'effettiva distruzione degli acceleratori per mantenere la cellula al sicuro.

Un team di ricercatori dell'Università della California, San Francisco, ha appena scoperto un nuovo e sorprendente livello in questa storia. Hanno scoperto che le proteine anti-apoptotiche fanno molto di più che limitarsi a stare sopra l'acceleratore per fermarlo; esse reclutano effettivamente una macchina molecolare per dare la caccia e distruggere la proteina acceleratrice BIM. Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata BCL-XL agisce come un co-recettore, o una seconda chiave, che aiuta un sistema di smaltimento cellulare chiamato CUL5WSB2 a riconoscere BIM. Una volta che il sistema di smaltimento si aggancia alla proteina BIM attraverso questa partnership, la marca per la distruzione, assicurando che la cellula non attivi accidentalmente la propria morte. Questa scoperta suggerisce che le stesse proteine che pensavamo servissero solo a tenere insieme la cellula sono anche attivamente impegnate nella gestione del turnover delle proteine che potrebbero smembrarla.

Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con un enigma. Gli scienziati avevano precedentemente notato che quando le cellule perdevano una parte specifica del loro macchinario di smaltimento, chiamata WSB2, diventavano insolitamente sensibili allo stress e iniziavano a morire più facilmente. Tuttavia, nessuno sapeva esattamente cosa dovesse pulire WSB2. Per risolvere il problema, i ricercatori hanno creato cellule in cui il gene WSB2 era stato interrotto e le hanno confrontate con le cellule normali. Hanno scoperto che nelle cellule con il gene interrotto, i livelli della proteina BIM aumentavano vertiginosamente. Questo accumulo avveniva in tutte le diverse versioni di BIM, suggerendo che WSB2 sia un importante regolatore della stabilità di questa proteina. I ricercatori hanno confermato che non si trattava di un problema relativo alla quantità di BIM prodotta, bensì del fatto che la proteina non veniva demolita abbastanza velocemente.

Per capire come WSB2 trovi BIM, il team ha esaminato le interazioni tra le proteine. Hanno scoperto che WSB2 non afferra direttamente BIM. Inveve, si lega alle proteine anti-apoptotiche BCL-XL e MCL1. Si scopre che BIM è solitamente bloccata a queste guardie giurate, e WSB2 riconosce la forma specifica della proteina BIM solo quando essa è attaccata a BCL-XL o MCL1. I ricercatori hanno testato questo aspetto utilizzando farmaci che costringono BIM a lasciare andare le sue guardie. Quando BIM è stata separata da BCL-XL, WSB2 non è più stata in grado di trovarla e le due proteine hanno smesso di interagire. Ciò ha dimostrato che le proteine anti-apoptotiche sono partner essenziali nel processo; esse agiscono come un ponte, portando BIM verso il sistema di smaltimento.

Il team è andato oltre per mappare esattamente come funziona questo ponte. Utilizzando modelli informatici avanzati, hanno previsto la forma fisica della connessione tra WSB2 e BCL-XL. Hanno identificato un particolare schema di amminoacidi, i mattoni costitutivi delle proteine, che permette a WSB2 di incastrarsi con BCL-XL. Per provare che questa previsione fosse corretta, hanno creato versioni mutate delle proteine in cui questi specifici mattoni erano stati modificati. Quando hanno testato questi mutanti in laboratorio, la connessione tra WSBamente e BCL-XL si è interrotta e WSB2 non è più stata in grado di colpire BIM per la sua distruzione. Interessantemente, hanno scoperto che WSB2 utilizza un metodo completamente diverso per connettersi con MCL1, il che significa che la cellula ha evoluto due modi separati per garantire la rimozione di BIM, a seconda di quale guardia giurata sia presente.

Questo meccanismo sembra essere una linea di vita vitale per certi tipi di cancro. Mentre le cellule normali possono sopravvivere senza WSB2, i ricercatori hanno scoperto che i tumori derivanti dal sistema nervoso, come il neuroblastoma, dipendono fortemente da questa proteina per rimanere in vita. Il neuroblastoma è un cancro che colpisce i bambini ed è derivato dal tessuto nervoso. Quando i ricercatori hanno rimosso WSB2 da queste cellule tumorali, le cellule hanno iniziato immediatamente a morire, innescando un'ondata massiccia di autodistruzione. Ciò suggerisce che questi tumori siano diventati dipendenti dal sistema WSB2 per mantenere bassi i livelli di BIM. Senza WSB2, i freni falliscono, l'acceleratore viene rilasciato e le cellule cancerose si autodistruggono.

Le implicazioni di questo lavoro vanno oltre la semplice comprensione di come le cellule muoiano. Rivela che le proteine anti-apoptotiche, ritenute per lungo tempo blocchi passivi, sono in realtà partecipanti attivi in una via di degradazione. Non si limitano a nascondere il pericolo; aiutano la cellula a gestire il pericolo reclutando il macchinario per distruggerlo. Questo doppio ruolo offre una nuova prospettiva su come le cellule cancerose sopravvivano. Dirottando questo sistema, le cellule del neuroblastoma si assicurano di rimanere in vita anche quando dovrebbero morire. I ricercatori suggeriscono che colpire la proteina WSB2 o la specifica connessione che essa stabilisce con BCL-XL potrebbe essere una potente strategia per trattare questi tumori. Se i medici riuscissero a bloccare questa connessione, potrebbero costringere le cellule tumorali a riconoscere il proprio pericolo interno e ad autodistruggersi, offrendo un potenziale nuovo percorso terapeutico per malattie in cui i trattamenti attuali faticano a operare.