Cul5Wsb2 uses BCL2 proteins as co-receptors to target Bim for degradation.

Elke levende cel bevat een ingebouwd mechanisme voor zelfvernietiging, een biologische veiligheidsmaatregel die ontworpen is om beschadigde of gevaarlijke cellen te elimineren voordat ze schade kunnen aanrichten. Dit proces, bekend als apoptose, rust op een delicaat evenwicht tussen eiwitten die de cel naar de dood duwen en eiwitten die de cel tegenhouden. De "remmen" zijn een familie van anti-apoptotische eiwitten, zoals BCL-XL en MCL1, die fungeren als beveiligers door zich te binden aan en de "accelerators" (gaspedalen) van de cel dood, zoals een eiwit genaamd BIM, te neutraliseren. Wanneer de remmen correct werken, overleeft de cel; wanneer de gaspedalen worden losgelaten, sterft de cel. Dit evenwicht is zo cruciaal dat wanneer het misgaat, cellen die zouden moeten sterven in plaats daarvan overleven en vermenigvuldigen, wat leidt tot kanker. Decennialang begrepen wetenschappers dat deze beveiligers de gaspedalen konden stoppen met werken, maar zij wisten niet of de beveiligers ook een actieve rol speelden bij het daadwerkelijk vernietigen van de gaspedelen om de cel veilig te houden.

Een team van onderzoekers aan de University of California, San Francisco, heeft nu een verrassende nieuwe laag aan dit verhaal onthuld. Ze ontdekten dat de anti-apoptotische eiwitten meer doen dan alleen op het gaspedaal zitten om het te stoppen; ze rekruteren feitelijk een moleculaire machine om het accelerator-eiwit BIM op te sporen en te vernietigen. Specifiek ontdekten de onderzoekers dat een eiwit genaamd BCL-XL fungeert als een co-receptor, of een tweede sleutel, die helpt een cellulair afvoersysteem genaamd CUL5WSB2 te herkennen voor BIM. Zodra het afvoersysteem zich via dit partnerschap aan het BIM-eiwit vastklampt, markeert het BIM voor vernietiging, om ervoor te zorgen dat de cel niet per ongeluk zijn eigen dood triggert. Deze bevinding suggereert dat de eiwitten die we voorheen alleen zagen als de bewakers die de cel bij elkaar hielden, ook actief het omzetting van de eiwitten beheren die de cel uit elkaar zouden kunnen trekken.

De reis naar deze ontdekking begon met een puzzel. Wetenschappers hadden eerder opgemerkt dat wanneer cellen een specifiek deel van hun afvoermechanisme, genaamd WSB2, verloren, ze ongewoon gevoelig werden voor stress en gemakkelijker begonnen te sterven. Echter, niemand wist precies wat WSB2 bedoeld was op te ruimen. Om dit op te lossen, creëerden de onderzoekers cellen waarin het WSB2-gen defect was gemaakt en vergeleken deze met normale cellen. Ze ontdekten dat in de defecte cellen de niveaus van het BIM-eiwit enorm omhoog schoten. Deze accumulatie vond plaats bij alle verschillende versies van BIM, wat suggereert dat WSB2 een belangrijke regulator is van de stabiliteit van dit eiwit. De onderzoekers bevestigden dat dit geen probleem was met de hoeveelheid die BIM werd aangemaakt, maar eerder dat het eiwit niet snel genoeg werd afgebroken.

Om te begrijpen hoe WSB2 BIM vindt, bekeken het team de interacties tussen eiwitten. Ze ontdekten dat WSB2 BIM niet direct grijpt. In plaats daarvan bindt het aan de anti-apoptotische eiwitten BCL-XL en MCL1. Het blijkt dat BIM meestal vastzit aan deze beveiligers, en WSB2 herkent de specifieke vorm van het BIM-eiwit alleen wanneer het aan BCL-XL of MCL1 is bevestigd. De onderzoekers testten dit door medicijnen te gebruiken die BIM dwingen los te laten van zijn bewakers. Wanneer BIM werd gescheiden van BCL-XL, kon WSB2 het niet langer vinden, en stopten de twee eiwitten met interageren. Dit bewees dat de anti-apoptotische eiwitten essentiële partners zijn in het proces; ze fungeren als een brug die BIM naar het afvoersysteem brengt.

Het team ging verder om precies in kaart te brengen hoe deze brug werkt. Met behulp van geavanceerde computermodellering voorspelden ze de fysieke vorm van de verbinding tussen WSB2 en BCL-XL. Ze identificeerden een specifiek patroon van aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, dat WSB2 in staat stelt om aan BCL-XL te koppelen. Om te bewijzen dat deze voorspelling correct was, maakten ze mutante versies van de eiwitten waarbij deze specifieke bouwstenen waren veranderd. Toen ze deze mutanten in het lab testten, werd de verbinding tussen WSB2 en BCL-XL verbroken, en kon WSB2 BIM niet langer targeten voor vernietiging. Interessant genoeg ontdekten ze dat WSB2 een volledig andere methode gebruikt om met MCL1 te verbinden, wat betekent dat de cel twee aparte manieren heeft geëvolueerd om te garanderen dat BIM wordt verwijderd, afhankelijk van welke bewaker aanwezig is.

Dit mechanisme lijkt een vitale levenslijn te zijn voor bepaalde soorten kanker. Terwijl normale cellen zonder WSB2 kunnen overleven, ontdekten de onderzoekers dat tumoren die voortkomen uit het zenuwstelsel, zoals neuroblastoom, zwaar leunen op dit eiwit om in leven te blijven. Neuroblastoom is een kanker die kinderen treft en afkomstig is van zenuwweefsel. Wanneer de onderzoekers WSB2 uit deze kankercellen verwijderden, begonnen de cellen onmiddellijk te sterven, wat een enorme golf van zelfvernietiging teweegbracht. Dit suggereert dat deze tumoren afhankelijk zijn geworden van het WSB2-systeem om hun BIM-niveaus laag te houden. Zonder WSB2 falen de remmen, wordt het gaspedaal losgelaten en vernietigen de kankercellen zichzelf.

De implicaties van dit werk reiken verder dan alleen het begrijpen van hoe cellen sterven. Het onthult dat de anti-apoptotische eiwitten, die lang als passieve blokkeerders werden beschouwd, eigenlijk actieve deelnemers zijn aan een degradatiepad. Ze verbergen het gevaar niet alleen; ze helpen de cel het gevaar te beheren door de machinerie te rekruteren om het te vernietigen. Deze dubbelrol biedt een nieuw perspectief op hoe kankercellen overleven. Door dit systeem te kapen, zorgen neuroblastoomcellen ervoor dat ze in leven blijven, zelfs wanneer ze zouden moeten sterven. De onderzoekers suggereren dat het targeten van het WSB2-eiwit of de specifieke verbinding die het met BCL-XL maakt, een krachtige strategie kan zijn voor de behandeling van deze kankers. Als artsen deze verbinding kunnen blokkeren, zouden ze de kankercellen kunnen dwingen hun eigen interne gevaar te herkennen en zichzelf te vernietigen, wat een potentieel nieuw pad biedt voor therapie bij ziekten waar huidige behandelingen moeite mee hebben.