Multiple distinct metastatic cell states are induced by epithelial-mesenchymal plasticity
सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग और ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के एक माउस मॉडल में कार्यात्मक अध्ययनों का उपयोग करते हुए, यह शोध पत्र प्रकट करता है कि मेटास्टैटिक क्षमता प्रारंभिक वंश व्यवधान (lineage disruption) के बाद समानांतर ERK1/2-लो और ERK1/2-हाई नियामक कार्यक्रमों से उत्पन्न होती है जो एक एकल मेटास्टैटिक फेनोटाइप पर अभिसरित होने के बजाय विशिष्ट हाइब्रिड और मेसेनकाइमल-जैसे सेल स्टेट्स उत्पन्न करती है।
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द ग्रेट एस्केप: जब कोशिकाएं अपनी पहचान बदल लेती हैं
एक हलचल भरे शहर की कल्पना करें जहाँ हर इमारत का एक सख्त काम है। कुछ कारखाने हैं, कुछ घर हैं, और कुछ पावर प्लांट हैं। एक स्वस्थ शरीर में, कोशिकाएं इन इमारतों की तरह होती हैं: वे जानती हैं कि उन्हें क्या करना है और वे अपनी जगह पर टिकी रहती हैं, संरचना को मजबूत बनाए रखने के लिए अपने पड़ोसियों का हाथ थामे रहती हैं। लेकिन कभी-कभी, कुछ कोशिकाएं थोड़ी विद्रोही हो जाती हैं। वे अपना सामान पैक करने, हाथ पकड़ने के नियमों को तोड़ने और इधर-उधर घूमने का फैसला करती हैं। इस प्रक्रिया को एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (Epithelial-Mesenchymal Transition), या संक्षेप में EMT कहा जाता है।
EMT को ऐसे समझें जैसे कोई कोशिका अपनी "यूनिफॉर्म" (उसका कठोर, घर जैसा आकार) उतारकर एक "हाइकिंग आउटफिट" (एक लचीला, गतिशील आकार) पहन लेती है ताकि वह नई जगहों पर जा सके। एक स्वस्थ शरीर में, यह एक अस्थायी चीज़ होती है, जैसे किसी नए स्थान पर जाने वाली निर्माण टीम। लेकिन कैंसर में, कोशिकाएं इस "हाइकिंग मोड" में फंसी रह जाती हैं। वे अपनी पहचान खो देती हैं, अत्यधिक गतिशील हो जाती हैं, और शरीर के अन्य हिस्सों में घुसपैठ करने लगती हैं। इसी तरह कैंसर फैलता है, जिसे मेटास्टेसिस (metastasis) कहते हैं। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि केवल एक ही "परफेक्ट" हाइकिंग आउटफिट है जो कोशिका को फैलने में सबसे बेहतर बनाता है। उनका मानना था कि एक खतरनाक यात्री बनने के लिए, कोशिका को पूरी तरह से "मेसेनकाइमल" बनना होगा—यानी अपने मूल घर जैसे गुणों को पूरी तरह से त्यागना होगा। लेकिन क्या होगा अगर यात्री बनने का केवल एक ही तरीका नहीं है? क्या होगा अगर यात्रा करने के कई अलग-अलग स्टाइल हैं, और उनमें से एक से अधिक आपको मंजिल तक पहुँचा सकते हैं? यही वह बड़ा सवाल है जिसे यह शोध पत्र उठाता है।
आकार बदलने वाली कैंसर कोशिकाओं की कहानी
इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर (TNBC) नामक एक विशिष्ट प्रकार के आक्रामक स्तन कैंसर का अध्ययन किया। उन्होंने एक विशेष माउस मॉडल का उपयोग किया जिसमें स्वाभाविक रूप से ट्यूमर विकसित होते हैं, जिससे उन्हें कैंसर को एक छोटे 5-मिलीमीटर के गांठ से लेकर 15 मिलीमीटर से बड़े विशाल ट्यूमर के रूप में विकसित होते हुए देखने का मौका मिला। व्यक्तिगत कोशिकाओं के जेनेटिक "आईडी कार्ड" को पढ़ने वाली एक हाई-टेक माइक्रोस्कोप (जिसे सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग तकनीक कहा जाता है) का उपयोग करके, उन्होंने यह मानचित्रित किया कि ट्यूमर के बढ़ने के साथ कैंसर कोशिकाएं वास्तव में कैसे बदलीं।
टीम ने पाया कि यह यात्रा "घर" से "हाइकर" तक की एक सीधी रेखा नहीं है। इसके बजाय, यह सड़क पर एक दोराहे की तरह है। सबसे पहले, कैंसर कोशिकाएं अपनी मूल "स्तन" (mammary) पहचान खो देती हैं—वे उस विशिष्ट प्रकार की कोशिका बनना बंद कर देती हैं जो उन्हें होना चाहिए था। यह एक उच्च प्लास्टिसिटी (plasticity) की स्थिति पैदा करता है, जिसका अर्थ है कि कोशिकाएं बहुत लचीली और बदलने के लिए तैयार हो जाती हैं। एक बार जब वे इस लचीली अवस्था में पहुँच जाती हैं, तो वे सभी एक ही प्रकार की हाइकर नहीं बनतीं। इसके बजाय, वे दो अलग-अलग समूहों, या समानांतर कार्यक्रमों (parallel programs) में विभाजित हो जाती हैं:
- "लो-ईआरके" (Low-ERK) समूह: ये कोशिकाएं एक पथ का अनुसरण करती हैं, और विशिष्ट जीन को सक्रिय करती हैं जो उन्हें एक निश्चित प्रकार की हाइब्रिड यात्री बनाती हैं।
- "हाई-ईआरके" (High-ERK) समूह: ये कोशिकाएं एक अलग पथ का अनुसरण करती हैं, और जीन के एक अलग सेट (विशेष रूप से उन जीन्स को जो ERK1/2 नामक सिग्नलिंग अणु द्वारा नियंत्रित होते हैं) को सक्रिय करती हैं ताकि वे एक अलग प्रकार की यात्री बन सकें।
दोनों समूह एक-दूसरे से अलग दिखते हैं। एक समूह कुछ हद तक "हाइब्रिड" रहता है, अपने पुराने घर जैसे कुछ गुणों को बनाए रखता है और साथ ही गतिशीलता भी प्राप्त करता है। दूसरा समूह अधिक एकसमान और "मेसेनकाइमल-जैसा" हो जाता है, जो लगभग पूरी तरह से एक घूमते हुए हाइकर की तरह दिखता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि "हाई-ईआरके" पथ ट्यूमर के वातावरण में विशिष्ट संकेतों से अत्यधिक प्रभावित होता है, जो एक स्विच की तरह कार्य करता है जो कोशिकाओं को उस विशेष रास्ते पर धकेलता है।
बड़ी हैरानी: एक ही मंजिल के दो रास्ते
यहाँ कहानी का सबसे रोमांचक हिस्सा है। वर्षों से, वैज्ञानिकों को संदेह था कि केवल सबसे अधिक "हाइकर-जैसे" (पूरी तरह से मेसेनकाइमल) कोशिकाएं ही खतरनाक हैं जो शरीर के अन्य हिस्सों में नए ट्यूमर शुरू करने में सक्षम हैं। उन्हें लगा कि "हाइब्रिड" कोशिकाएं केवल एक पड़ाव हैं जिन्हें खतरनाक बनने के लिए पूर्ण परिवर्तन पूरा करना होगा।
उन्होंने इसे परीक्षण करने के लिए चूहों से कोशिकाएं लीं और उन्हें नए चूहों में इंजेक्ट किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन सी कोशिकाएं नए ट्यूमर (मेटास्टेसिस) शुरू कर सकती हैं। परिणाम चौंकाने वाला था: दोनों समूह नए ट्यूमर शुरू करने में समान रूप से सक्षम थे।
- "हाइब्रिड" कोशिकाओं (वे कोशिकाएं जिन्होंने कुछ घर जैसे गुण बनाए रखे) ने सफलतापूर्वक मेटास्टेसिस शुरू किया।
- "हाइकर" कोशिकाओं (पूरी तरह से रूपांतरित कोशिकाएं) ने भी सफलतापूर्वक मेटास्टेसिस शुरू किया।
यह पता चला कि यात्रा करने के लिए आपको एक "परफेक्ट हाइकर" होने की आवश्यकता नहीं है; आपको बस चलने में सक्षम होना चाहिए। अध्ययन बताता है कि कैंसर किसी एक "सुपर-स्प्रेडर" प्रकार पर केंद्रित नहीं होता है। इसके बजाय, यह विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं की एक विविध सेना बनाता है, और दोनों हाइब्रिड यात्री और पूर्ण हाइकर नए अंगों तक नेतृत्व कर सकते हैं।
नए घर का आकार
हालाँकि, जबकि दोनों समूह यात्रा कर सकते हैं, वे पहुँचने पर एक ही प्रकार का घर नहीं बनाते हैं। शोध पत्र में पाया गया कि जो कोशिका यात्रा शुरू करती है, वही तय करती है कि नया ट्यूमर कैसा दिखेगा।
- जब "हाइकर" कोशिकाओं (मेसेनकाइमल-जैसी कोशिकाओं) ने फेफड़ों में एक नया ट्यूमर शुरू किया, तो नया ट्यूमर एक हाइकर कैंप की तरह था: यह स्पिंडल-आकार की कोशिकाओं से भरा था और सामान्य स्तन ऊतक जैसा नहीं दिखता था।
- जब "हाइब्रिड" कोशिकाओं ने नया ट्यूमर शुरू किया, तो नया ट्यूमर एक घर की तरह दिखा: इसने ग्रंथि जैसी संरचनाएं बनाईं और अपने मूल आकार को बनाए रखा।
इसका अर्थ यह है कि कैंसर एक नए अंग में पहुँचने के बाद अपने आकार को "रीसेट" नहीं करता है। यात्री की पहचान याद रखी जाती है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि ये अलग-अलग प्रकार के मेटास्टेसिस एक ही फेफड़े में एक-दूसरे के बगल में भी पाए जा सकते हैं, जो यह साबित करता है कि नए अंग का स्थानीय वातावरण सभी कोशिकाओं को एक जैसा दिखने के लिए मजबूर नहीं करता है। कोशिकाएं अपने साथ अपना स्वयं का "ब्लूप्रिंट" लेकर आती हैं।
भविष्य के लिए इसका क्या अर्थ है
यह शोध पत्र सुझाव देता है कि कैंसर फैलाने के लिए एक एकल "सर्वश्रेष्ठ" अवस्था का पुराना विचार गलत है। इसके बजाय, ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर विविधता (diversity) की रणनीति का उपयोग करता है। यह विभिन्न प्रकार की सेल स्टेट्स बनाता है, जिनमें से सभी फैलने में सक्षम हैं, लेकिन प्रत्येक नए ट्यूमर पर एक अलग छाप छोड़ता है।
यह पहेली का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है क्योंकि यह हमें बताता है कि केवल "हाइकर" कोशिकाओं को लक्षित करके कैंसर को रोकने की कोशिश करना काम नहीं कर सकता है, क्योंकि "हाइब्रिड" कोशिकाएं भी उतनी ही खतरनाक हैं। कैंसर एक आकार बदलने वाला शत्रु है जिसके कई चेहरे हैं, और ऐसा लगता है कि उसके पास हर रास्ते के लिए बैकअप प्लान है। यह अध्ययन दावा नहीं करता है कि इसके पास कोई इलाज है, लेकिन यह एक नया मानचित्र प्रदान करता है जो दिखाता है कि दुश्मन हमारी पिछली धारणा से कहीं अधिक विविध और अनुकूलन योग्य है। यह समझकर कि मेटास्टेसिस के कई रास्ते हैं, वैज्ञानिक एक दिन यात्रा को रोकने के बेहतर तरीके खोज सकते हैं, चाहे कैंसर कोशिकाएं कौन सा भी रास्ता चुनें।
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