Multiple distinct metastatic cell states are induced by epithelial-mesenchymal plasticity

El Gran Escape: Cuando las células cambian su identidad

Imagina una ciudad bulliciosa donde cada edificio tiene un trabajo estricto. Algunos son fábricas, otros son hogares y otros son centrales eléctricas. En un cuerpo sano, las células son como estos edificios: saben exactamente lo que se supone que deben hacer y se quedan en su lugar, tomadas de la mano con sus vecinas para mantener la estructura fuerte. Pero a veces, algunas células se vuelven un poco rebeldes. Deciden hacer las maletas, romper las reglas de tomarse de la mano y empezar a deambular. Este proceso se llama Transición Epitelio-Mesenquimal, o EMT por sus siglas en inglés.

Piensa en la EMT como una célula que se quita su "uniforme" (su forma rígida, parecida a una casa) y se pone un "atuendo de senderismo" (una forma flexible y móvil) para poder viajar a nuevos lugares. En un cuerpo sano, esto es algo temporal, como un equipo de construcción trasladándose a un nuevo sitio. Pero en el cáncer, las células se quedan atrapadas en este "modo senderista". Pierden su identidad, se vuelven súper móviles y comienzan a invadir otras partes del cuerpo. Así es como el cáncer se propaga, o hace metástasis. Durante mucho tiempo, los científicos pensaron que solo había un "atuendo de senderismo perfecto" que convertía a una célula en la mejor para propagarse. Creían que para convertirse en una viajera peligrosa, una célula tenía que volverse completamente "mesenquimal": totalmente despojada de sus rasgos originales de tipo "casa". Pero, ¿y si no hay una sola forma de ser un viajero? ¿Y si hay muchos estilos de senderismo diferentes, y más de uno de ellos puede llevarte al destino? Esa es la gran pregunta que aborda este artículo.

La historia de las células de cáncer que cambian de forma

En este estudio, los investigadores analizaron un tipo específico de cáncer de mama agresivo llamado cáncer de mama triple negativo (CMTN). Utilizaron un modelo de ratón especial que desarrolla tumores de forma natural, lo que les permitió observar cómo el cáncer evolucionaba desde un pequeño bulto de 5 milímetros hasta un tumor masivo de más de 15 milímetros. Al utilizar un microscopio de alta tecnología que lee las "tarjetas de identidad" genéticas de las células individuales (una técnica llamada secuenciación de ARN de célula única), mapearon exactamente cómo cambiaban estas células cancerosas a medida que el tumor crecía.

El equipo descubrió que el viaje no es una línea recta de "casa" a "senderista". En cambio, es más bien como una bifurcación en el camino. Primero, las células cancerosas pierden su identidad "mamaria" original: dejan de ser el tipo específico de célula que debían ser. Esto crea un estado de alta plasticidad, lo que significa que las células se vuelven muy flexibles y listas para cambiar. Una vez que están en este estado flexible, no todas se convierten en el mismo tipo de senderista. En su lugar, se dividen en dos grupos distintos, o programas paralelos:

1. El grupo "Low-ERK": Estas células siguen un camino, activando genes específicos que las convierten en un cierto tipo de viajero híbrido.
2. El grupo "High-ERK": Estas células siguen un camino diferente, activando un conjunto diferente de genes (específicamente aquellos controlados por una molécula de señalización llamada ERK1/2) para convertirse en un tipo de viajero distinto.

Ambos grupos terminan viéndose diferentes entre sí. Un grupo permanece algo "híbrido", conservando algunas de sus características antiguas de "casa" mientras gana movilidad. El otro se vuelve más uniforme y "tipo mesenquimal", pareciéndose casi por completo a un errante de senderismo. Los investigadores descubrieron que el camino "High-ERK" está fuertemente influenciado por señales específicas en el entorno del tumor, actuando como un interruptor que empuja a las células hacia ese camino en particular.

La gran sorpresa: Dos caminos hacia el mismo destino

Esta es la parte más emocionante de la historia. Durante años, los científicos sospecharon que solo las células más "parecidas a un senderista" (las completamente mesenquimales) eran las peligrosas, capaces de iniciar nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Pensaban que las células "híbridas" eran solo un peldaño que debía completar su transformación para volverse peligrosas.

Los autores probaron esto tomando células de los ratones e inyectándolas en nuevos ratones para ver cuáles podían iniciar nuevos tumores (metástasis). El resultado fue una sorpresa: ambos grupos eran igual de buenos para iniciar nuevos tumores.

• Las células "híbridas" (las que conservaron algunas características de casa) iniciaron metástasis con éxito.
• Las células "senderistas" (las totalmente transformadas) también iniciaron metástasis con éxito.

Resulta que no necesitas ser un senderista perfecto para viajar; solo necesitas ser capaz de moverte. El estudio sugiere que el cáncer no converge en un único tipo de "super-propagador". En su lugar, crea un ejército diverso de diferentes tipos de células, y tanto los viajeros híbridos como los senderistas completos pueden liderar la carga hacia nuevos órganos.

La forma del nuevo hogar

Sin embargo, aunque ambos grupos pueden viajar, no construyen el mismo tipo de casa cuando llegan. El artículo encontró que el tipo de célula que inicia el viaje determina cómo será el nuevo tumor.

• Cuando las células "senderistas" (las de tipo mesenquimal) iniciaron un nuevo tumor en el pulmón, el nuevo tumor parecía un campamento de senderistas: estaba lleno de células con forma de huso y no se parecía mucho al tejido mamario normal.
• Cuando las células "híbridas" iniciaron un nuevo tumor, el nuevo tumor parecía una casa: formó estructuras similares a glándulas y mantuvo más su forma original.

Esto significa que el cáncer no se "reinicia" a una forma estándar una vez que llega a un nuevo órgano. La identidad del viajero es recordada. Los investigadores también observaron que estos diferentes tipos de metástasis podían incluso encontrarse uno al lado del otro en el mismo pulmón, demostando que el entorno local del nuevo órgano no obliga a todas las células a verse iguales. Las células traen su propio "plano" consigo.

Lo que esto significa para el futuro

El artículo sugiere que la vieja idea de un único "mejor" estado para la propagación del cáncer es errónea. En su lugar, el cáncer de mama triple negativo utiliza una estrategia de diversidad. Crea múltiples estados celulares diferentes, todos los cuales son capaces de propagarse, pero cada uno deja una huella distinta en el nuevo tumor.

Esta es una pieza crucial del rompecabezas porque nos dice que intentar detener el cáncer atacando únicamente a las células "senderistas" podría no funcionar, ya que las células "híbridas" son igual de peligrosas. El cáncer es un cambiaformas con muchas caras diferentes, y parece tener planes de contingencia para cada ruta que toma. El estudio no afirma tener una cura, pero proporciona un nuevo mapa que muestra que el enemigo es más variado y adaptable de lo que pensábamos anteriormente. Al comprender que existen múltiples caminos hacia la metástasis, los científicos podrían algún día encontrar mejores formas de bloquear el viaje, sin importar qué camino elijan las células cancerosas.