Multiple distinct metastatic cell states are induced by epithelial-mesenchymal plasticity

La Grande Évasion : Quand les cellules changent d'identité

Imaginez une ville bouillonnante où chaque bâtiment a un travail strict. Certains sont des usines, d'autres des maisons, et d'autres encore des centrales électriques. Dans un corps sain, les cellules sont comme ces bâtiments : elles savent exactement ce qu'elles sont censées faire et elles restent sur place, se tenant la main avec leurs voisines pour maintenir la structure solide. Mais parfois, quelques cellules deviennent un peu rebelles. Elles décident de faire leurs valises, de briser les règles du contact physique, et de commencer à errer. Ce processus est appelé la transition épithélio-mésenchymateuse, ou TEM pour faire court.

Considérez la TEM comme une cellule qui retire son « uniforme » (sa forme rigide, semblable à une maison) pour enfiler une « tenue de randonnée » (une forme flexible et mobile) afin de pouvoir voyager vers de nouveaux endroits. Dans un corps sain, c'est une chose temporaire, comme une équipe de construction se déplaçant vers un nouveau chantier. Mais dans le cancer, les cellules restent coincées dans ce « mode randonnée ». Elles perdent leur identité, deviennent super mobiles et commencent à envahir d'autres parties du corps. C'est ainsi que le cancer se propage, ou fait des métastases. Pendant longtemps, les scientifiques pensaient qu'il n'existait qu'une seule tenue de randonnée « parfaite » qui faisait d'une cellule la meilleure pour se propager. Ils croyaient que pour devenir un voyageur dangereux, une cellule devait devenir complètement « mésenchymateuse » — totalement dépouillée de ses caractéristiques originales de type « maison ». Mais et s'il n'y avait pas qu'une seule façon d'être un voyageur ? Et s'il existait de nombreux styles de randonnée différents, et que plus d'un d'entre eux pouvait vous mener à destination ? C'est la grande question que cet article aborde.

L'histoire des cellules cancéreuses métamorphes

Dans cette étude, des chercheurs ont examiné un type spécifique de cancer du sein agressif appelé cancer du sein triple négatif (CB TN). Ils ont utilisé un modèle de souris particulier qui développe naturellement des tumeurs, ceما leur permettant d'observer l'évolution du cancer d'un petit amas de 5 millimètres à une tumeur massive de plus de 15 millimètres. En utilisant un microscope de haute technologie capable de lire les « cartes d'identité » génétiques de chaque cellule (une technique appelée séquençage de l'ARN en cellule unique), ils ont cartographié précisément comment ces cellules cancéreuses ont changé à mesure que la tumeur grandissait.

L'équipe a découvert que le voyage n'est pas une ligne droite allant de la « maison » au « randonneur ». Au lieu de cela, c'est plutôt comme une bifurcation sur la route. D'abord, les cellules cancéreuses perdent leur identité « mammaire » originale — elles cessent d'être le type spécifique de cellule qu'elles étaient censées être. Cela crée un état de haute plasticité, ce qui signifie que les cellules deviennent très flexibles et prêtes à changer. Une fois dans cet état de flexibilité, elles ne se transforment pas toutes en le même genre de voyageur. Au lieu de cela, elles se divisent en deux groupes distincts, ou programmes parallèles :

1. Le groupe « Low-ERK » : Ces cellules suivent un chemin, activant des gènes spécifiques qui en font un certain type de voyageur hybride.
2. Le groupe « High-ERK » : Ces cellules suivent un chemin différent, activant un autre ensemble de gènes (spécifiquement ceux contrôlés par une molécule de signalisation appelée ERK1/2) pour devenir un autre type de voyageur.

Les deux groupes finissent par paraître différents l'un de l'autre. L'un reste quelque peu « hybride », conservant quelques-unes de ses anciennes caractéristiques de « maison » tout en gagnant en mobilité. L'autre devient plus uniforme et de type « mésenchymateux », ressemblant presque entièrement à un randonneur errant. Les chercheurs ont découvert que le chemin « High-ERK » est fortement influencé par des signaux spécifiques dans l'environnement de la tumeur, agissant comme un interrupteur qui pousse les cellules sur cette voie particulière.

La grande surprise : Deux routes pour la même destination

Voici la partie la plus excitante de l'histoire. Pendant des années, les scientifiques soupçonnaient que seules les cellules les plus « semblables à des randonneurs » (les cellules pleinement mésenchymateuses) étaient les plus dangereuses, capables de démarrer de nouvelles tumeurs dans d'autres parties du corps. Ils pensaient que les cellules « hybrides » n'étaient qu'une étape de transition devant achever leur transformation pour devenir dangereuses.

Les auteurs ont testé cela en prélevant des cellules de souris et en les injectant dans de nouvelles souris pour voir lesquelles pouvaient déclencher de nouvelles tumeurs (métastases). Le résultat fut un choc : les deux groupes étaient tout aussi performants pour déclencher de nouvelles tumeurs.

• Les cellules « hybrides » (celles qui ont gardé certaines caractéristiques de maison) ont réussi à déclencher des métastases.
• Les cellules « randonneurs » (les cellules totalement transformées) ont également réussi à déclencher des métastases.

Il s'avère que vous n'avez pas besoin d'être un randonneur parfait pour voyager ; il suffit d'être capable de bouger. L'étude suggère que le cancer ne converge pas vers un seul type de « super-diffuseur ». Au lieu de cela, il crée une armée diversifiée de différents types de cellules, et tant les voyageurs hybrides que les pleins randonneurs peuvent mener la charge vers de nouveaux organes.

La forme de la nouvelle demeure

Cependant, bien que les deux groupes puissent voyager, ils ne construisent pas le même genre de maison à leur arrivée. L'article a révélé que le type de cellule qui commence le voyage détermine l'apparence de la nouvelle tumeur.

• Lorsque les cellules « randonneurs » (les cellules de type mésenchymateux) ont démarré une nouvelle tumeur dans le poumon, la nouvelle tumeur ressemblait à un campement de randonneurs : elle était remplie de cellules fusiformes et ne ressemblait pas beaucoup à un tissu mammaire normal.
• Lorsque les cellules « hybrides » ont démarré une nouvelle tumeur, la nouvelle tumeur ressemblait davantage à une maison : elle a formé des structures glandulaires et a conservé davantage sa forme originale.

Cela signifie que le cancer ne se « réinitialise » pas simplement vers une forme standard une fois qu'il atteint un nouvel organe. L'identité du voyageur est mémorisée. Les chercheurs ont également noté que ces différents types de métastases pouvaient même se trouver côte à côte dans le même poumon, prouvant que l'environnement local du nouvel organe ne force pas toutes les cellules à se ressembler. Les cellules apportent leur propre « plan de construction » avec elles.

Ce que cela signifie pour l'avenir

L'article suggère que l'ancienne idée d'un état unique « optimal » pour la propagation du cancer est erronée. Au lieu de cela, le cancer du sein triple négatif utilise une stratégie de diversité. Il crée plusieurs états cellulaires différents, tous capables de se propager, mais chacun laisse une empreinte différente sur la nouvelle tumeur.

C'est une pièce cruciale du puzzle car cela nous indique que tenter de stopper le cancer en ciblant uniquement les cellules « randonneurs » pourrait ne pas fonctionner, puisque les cellules « hybrides » sont tout aussi dangereuses. Le cancer est un métamorphe aux multiples visages, et il semble avoir des plans de secours pour chaque route qu'il emprunte. L'étude ne prétend pas avoir trouvé un remède, mais elle fournit une nouvelle carte montrant que l'ennemi est plus varié et adaptable que nous ne le pensions auparavant. En comprenant qu'il existe plusieurs routes vers la métastase, les scientifiques pourraient un jour trouver de meilleurs moyens de bloquer le voyage, quel que soit le chemin choisi par les cellules cancéreuses.