Multiple distinct metastatic cell states are induced by epithelial-mesenchymal plasticity

위대한 탈출: 세포가 정체성을 바꿀 때

모든 건물이 엄격한 직업을 가진 북적이는 도시를 상상해 보세요. 어떤 건물은 공장이고, 어떤 건물은 집이며, 다른 건물은 발전소입니다. 건강한 몸에서 세포는 이러한 건물과 같습니다. 세포는 자신이 무엇을 해야 하는지 정확히 알고 있으며, 구조를 튼튼하게 유지하기 위해 이웃과 손을 맞잡은 채 제자리를 지킵니다. 하지만 때때로 몇몇 세포들이 약간 반항적으로 변하기도 합니다. 그들은 짐을 싸고, 손을 맞잡아야 하는 규칙을 깨뜨리고, 배회하기 시작하기로 결심합니다. 이 과정을 상피-간엽 이행(Epithelial-Mesenchymal Transition), 줄여서 EMT라고 부릅니다.

EMT를 세포가 자신의 "유니폼"(경직된 집 같은 형태)을 벗고 "하이킹 복장"(유연하고 이동 가능한 형태)으로 갈아입어 새로운 곳으로 여행할 수 있게 되는 것에 비유해 보세요. 건강한 몸에서 이것은 건설팀이 새로운 현장으로 이동하는 것과 같은 일시적인 현상입니다. 하지만 암에서는 세포들이 이 "하이킹 모드"에 갇혀 버립니다. 그들은 정체성을 잃고, 매우 유동적으로 변하며, 신체의 다른 부분으로 침입하기 시작합니다. 이것이 암이 퍼지는 방식, 즉 **전이(metastasis)**입니다. 오랫동안 과학자들은 세포가 가장 잘 퍼질 수 있는 단 하나의 "완벽한" 하이킹 복장이 있다고 믿었습니다. 그들은 세포가 위험한 여행자가 되기 위해서는 완전히 "간엽(mesenchymal)" 상태가 되어, 즉 원래의 집 같은 특징들을 완전히 벗어던져야 한다고 믿었습니다. 하지만 만약 여행자가 되는 방법이 단 한 가지만 있는 것이 아니라면 어떨까요? 만약 다양한 하이킹 스타일이 있고, 그중 하나 이상이 목적지에 도달하게 해준다면 어떨까요? 그것이 바로 이 논문이 다루는 핵심 질문입니다.

형상을 바꾸는 암세포의 이야기

이 연구에서 연구진은 **삼중 음성 유방암(TNBC)**이라는 특정 유형의 공격적인 유방암을 조사했습니다. 그들은 종양이 자연적으로 발생하는 특수한 마우스 모델을 사용하여, 암이 5mm 크기의 작은 덩어리에서 15mm 이상의 거대한 종양으로 진화하는 과정을 관찰했습니다. 개별 세포의 유전적 "신분증"을 읽어내는 고도의 기술(단일 세포 RNA 시퀀싱이라고 불리는 기술)을 사용하여, 연구진은 종양이 성장함에 따라 이 암세포들이 정확히 어떻게 변화했는지 지도를 그렸습니다.

연구팀은 이 여정이 "집"에서 "하이커"로 가는 직선 경로가 아니라는 것을 발견했습니다. 대신, 그것은 마치 길 위의 갈림길과 같습니다. 먼저, 암세포는 원래의 "유방" 정체성을 잃습니다. 즉, 자신이 원래 되어야 했던 특정 유형의 세포가기를 멈춥니다. 이는 높은 가소성(plasticity) 상태, 즉 세포가 매우 유연해지고 변화할 준비가 된 상태를 만듭니다. 일단 이 유연한 상태에 도달하면, 그들은 모두 똑같은 종류의 하이커로 변하는 것이 아닙니다. 대신, 그들은 두 개의 뚜렷한 그룹, 즉 **평행 프로그램(parallel programs)**으로 나뉩니다.

1. "Low-ERK" 그룹: 이 세포들은 한 가지 경로를 따르며, 특정 유형의 혼합형 여행자가 되게 만드는 특정 유전자들을 활성화합니다.
2. "High-ERK" 그룹: 이 세포들은 다른 경로를 따르며, (특히 ERK1/2라고 불리는 신호 전달 분자에 의해 조절되는) 다른 유전자 세트를 활성화하여 또 다른 종류의 여행자가 됩니다.

두 그룹은 결과적으로 서로 다른 모습을 띠게 됩니다. 한 그룹은 약간의 "혼합형(hybrid)" 상태를 유지하며, 기존의 집 같은 특징을 몇 가지 보유한 채 이동성을 얻습니다. 다른 그룹은 더 균일하고 "간엽 유사(mesenchymal-like)"한 모습이 되어, 거의 완전히 떠돌이 하이커처럼 변합니다. 연구진은 "High-ERK" 경로가 종양 환경의 특정 신호에 의해 크게 영향을 받으며, 세포를 그 특정 길로 밀어넣는 스위치 역할을 한다는 것을 발견했습니다.

커다란 놀라움: 목적지로 가는 두 갈래 길

이 이야기에서 가장 흥리로운 부분은 이것입니다. 수년 동안 과학자들은 가장 "하이커 같은" 세포들(완전히 간엽화된 세포들)만이 다른 부위에서 새로운 종양을 시작할 수 있는 위험한 존재라고 의심해 왔습니다. 그들은 "혼합형" 세포들이 위험해지기 위해 반드시 거쳐야 하는 징검다리에 불과하다고 생각했습니다.

저자들은 이를 테스트하기 위해 마우스의 세포를 추출하여 새로운 마우스에 주입하고, 어떤 세포들이 새로운 종양(전이)을 시작할 수 있는지 확인했습니다. 결과는 충격적이었습니다: 두 그룹 모두 새로운 종양을 시작하는 데 똑같이 뛰어났습니다.

• "혼합형" 세포들(집의 특징을 일부 유지한 세포들)은 성공적으로 전이를 일으켰습니다.
• "하이커" 세포들(완전히 변형된 세포들) 또한 성공적으로 전이를 일으켰습니다.

결국, 여행하기 위해 완벽한 하이커가 될 필요는 없으며, 그저 움직일 수 있는 능력만 있으면 된다는 것입니다. 이 연구는 암이 단 하나의 "슈퍼 전파자" 유형으로 수렴하지 않는다는 것을 시사합니다. 대신, 암은 다양한 세포 유형의 군대를 만들어내며, 혼합형 여행자와 완전한 하이커 모두가 새로운 장기로의 진격을 이끌 수 있습니다.

새로운 집의 형태

하지만 두 그룹 모두 여행할 수는 있지만, 도착했을 때 짓는 집의 모습은 다릅니다. 논문은 여행을 시작하는 세포의 유형이 새로운 종양의 모습을 결정한다는 것을 발견했습니다.

• "하이커" 세포들(간엽 유사 세포들)이 폐에서 새로운 종양을 시작했을 때, 그 새로운 종양은 하이커 캠프처럼 보였습니다. 즉, 방추형 세포들로 가득 차 있었고 일반적인 유방 조직과는 많이 달랐습니다.
• "혼합형" 세포들이 새로운 종양을 시작했을 때, 그 새로운 종양은 집처럼 보였습니다. 즉, 샘(gland) 구조를 형성하고 원래의 형태를 더 많이 유지했습니다.

이는 암이 새로운 장기에 도착했다고 해서 표준적인 모양으로 다시 "초기화"되지 않는다는 것을 의미합니다. 여행자의 정체성은 기억됩니다. 연구진은 또한 이러한 서로 다른 유형의 전이들이 동일한 폐 안에서도 바로 옆에 붙어 있을 수 있다는 점을 언급했는데, 이는 새로운 장치의 국소적 환경이 모든 세포를 똑같이 보이도록 강요하지 않는다는 것을 증명합니다. 세포들은 자신만의 "설계도"를 가지고 옵니다.

이것이 미래에 의미하는 바

이 논문은 단 하나의 "최상의" 전이 상태가 존재한다는 기존의 생각이 틀렸음을 시사합니다. 대신, 삼중 음성 유방암은 다양성 전략을 사용합니다. 암은 전파할 수 있는 능력을 갖춘 여러 가지 다른 세포 상태를 만들어내지만, 각 상태는 새로운 종양에 서로 다른 흔적을 남깁니다.

이것은 매우 중요한 퍼즐 조각입니다. 왜냐하면 "하이커" 세포만을 표적으로 삼아 암을 막으려는 시도는 효과가 없을 수도 있다는 것을 알려주기 때문입니다. "혼합형" 세포들 역시 똑같이 위험하기 때문입니다. 암은 여러 가지 얼굴을 가진 형상 변환자이며, 모든 경로에 대해 백업 계획을 가지고 있는 듯합니다. 이 연구가 치료법을 제시하는 것은 아니지만, 적이 우리가 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 다양하고 적응력이 뛰어나다는 것을 보여주는 새로운 지도를 제공합니다. 암세포가 어떤 경로를 선택하든 그 여정을 차단할 수 있는 더 나은 방법을 찾기 위해, 과학자들은 전이가 여러 갈래의 길로 이루어진다는 점을 이해해야 합니다.