A novel benchmark dataset for enzyme function prediction reveals the limitations of state-of-the-art models

जीवन के इस विशाल पुस्तकालय में, हर जीवित प्राणी अपने पास निर्देशों का एक समूह रखता है जो डीएनए (DNA) नामक एक कोड में लिखा होता है। इन निर्देशों के भीतर एंजाइमों के रूप में जानी जाने वाली सूक्ष्म जैविक मशीनों के ब्लूप्रिंट होते हैं। ये एंजाइम कोशिका के श्रमिकों के रूप में कार्य करते हैं, जो भोजन पचाने से लेकर क्षतिग्रस्त ऊतकों की मरम्मत करने तक, उन रासायनिक प्रतिक्रियाओं को तेज करते हैं जो एक जीव को जीवित रखते हैं। वैज्ञानिकों द्वारा खोजे गए लाखों विभिन्न एंजाइमों का हिसाब रखने के लिए, वे 'एंजाइम कमीशन नंबर' नामक एक मानकीकृत लेबलिंग प्रणाली का उपयोग करते हैं। इन नंबरों को एक सार्वभौमिक कैटलॉग प्रणाली की तरह समझें जो एक शोधकर्ता को सटीक रूप से बताता है कि एक विशिष्ट एंजाइम क्या काम करता है। जैसे-जैसे वैज्ञानिक अधिक से अधिक जीवों के जीनोम का अनुक्रम (sequence) निकाल रहे हैं, वे आश्चर्यजनक दर से नए एंजाइमों की खोज कर रहे हैं। अब चुनौती यह है कि प्रयोगशाला में प्रत्येक का परीक्षण किए बिना ये नए खोजे गए एंजाइम क्या करते हैं, क्योंकि यह एक ऐसा कार्य है जिसमें सदियां लग सकती हैं। इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर की ओर रुख किया है, और आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस (AI) को एक एंजाइम के अनुक्रम को देखने और ज्ञात उदाहरणों से सीखे गए पैटर्न के आधार पर उसके कार्य की भविष्यवाणी करने के लिए प्रशिक्षित किया है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में यह परीक्षण करने का निर्णय लिया कि क्या ये कंप्यूटर मॉडल वास्तव में यह समझते हैं कि एंजाइम कैसे काम करते हैं या वे केवल शॉर्टकट ले रहे हैं। उन्होंने यह देखने के लिए 'EnzymARC' नामक एक नया परीक्षण डेटा सेट बनाया कि क्या वर्तमान के सर्वश्रेष्ठ प्रोग्राम एक काम करने वाले एंजाइम और एक टूटे हुए एंजाइम के बीच अंतर बता सकते हैं। इस परीक्षण को बनाने के लिए, उन्होंने उन एंजाइमों से शुरुआत की जो पहले से ही काम करने के लिए जाने जाते थे और फिर व्यवस्थित रूप से उन्हें क्षतिग्रस्त कर दिया। एंजाइम के 3D आकार के एक कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके, उन्होंने उस विशिष्ट स्थान को लक्षित किया जहाँ रासायनिक प्रतिक्रिया होती है, जिसे 'एक्टिव साइट' (active site) कहा जाता है। इसके बाद उन्होंने संरचना को इस तरह से बदला जिससे एंजाइम की कार्य करने की क्षमता नष्ट हो जाए, जिससे उन्होंने "डिकॉय" (decoy) अनुक्रम बनाए। इन डिकोय को इस तरह बनाया गया था कि वे मूल, काम करने वाले एंजाइमों के लगभग समान दिखें, सिवाय उस महत्वपूर्ण क्षति के जो काम करने वाली मशीनरी को नष्ट करती है। उन्होंने सक्रिय स्थल (active site) से एक निश्चित दूरी के भीतर संरचना को बदलकर इन टूटे हुए संस्करणों को बनाया, जो 5 एंगस्ट्रॉम (Angstrom) के बहुत करीब से लेकर 15 एंगस्ट्रॉम के व्यापक दायरे तक फैली हुई थी, यह सुनिश्चित करते हुए कि बाकी का एंजाइम काफी हद तक अपरिवर्तित रहे।

इसके बाद शोधकर्ताओं ने इन टूटे हुए डिकोय को तीन अलग-अलग प्रकार के कंप्यूटर भविष्यवाणी उपकरणों में डाला ताकि यह देखा जा सके कि मशीनें क्या कहती हैं। एक उपकरण ने डेटाबेस में समान अनुक्रमों को खोजने पर भरोसा किया, दूसरे ने एक ऐसी विधि का उपयोग किया जो विभिन्न प्रोटीन आकारों की तुलना करके सीखती है, और तीसरे ने एक डीप लर्निंग मॉडल का उपयोग किया जिसे विशेष रूप से गैर-कार्यकारी एंजाइमों को पहचानने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। परिणाम चौंकाने वाले थे। जब कंप्यूटर मॉडलों ने थोड़े क्षतिग्रस्त एंजाइमों को देखा, तो वे लगभग पूरी तरह से विफल रहे। भले ही उत्प्रेरक मशीनरी (catalytic machinery) नष्ट हो गई थी, मॉडलों ने आत्मविश्वास के साथ टूटे हुए एंजाइमों को भी मूल, सही कार्य विवरण प्रदान किया। वास्तव में, कम क्षतिग्रस्त डिकोय के लिए, मॉडलों ने 90 प्रतिशत से अधिक बार गलत भविष्यवाणियां कीं। यह सुझाव देता है कि मॉडल वास्तव में यह नहीं सीख रहे हैं कि एक एंजाइम कैसे काम करता है; इसके बजाय, वे एक शॉर्टकट पर निर्भर हैं। वे ज्ञात एंजाइमों के साथ समग्र समानता को देख रहे हैं और मान रहे हैं कि यदि यह बत्तख जैसा दिखता है, तो यह बत्तख ही होगा, भले ही वह बत्तख टूटी हुई क्यों न हो।

यहाँ तक कि सबसे उन्नत मॉडल भी, जिसे टूटे हुए एंजाइमों को पहचानने के लिए प्रशिक्षित किया गया था, सक्रिय स्थल पर केंद्रित होने पर विशिष्ट क्षति को पहचानने में संघर्ष कर रहा था। हालांकि इस मॉडल ने अधिक गंभीर क्षति होने पर बेहतर प्रदर्शन किया, फिर भी यह उन लक्षित व्यवधानों को पहचानने में विफल रहा जिन्होंने एंजाइम को बेकार बना दिया था। यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि वर्तमान कंप्यूटर प्रोग्राम 'फाइलोजेनेटिक शॉर्टकट्स' (phylogenetic shortcuts) के प्रति अत्यधिक संवेदनशील हैं, जिसका अर्थ है कि वे प्रोटीन के वास्तविक कार्य के बजाय उसके पारिवारिक इतिहास से आसानी से भ्रमित हो जाते हैं। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि जीव विज्ञान को समझने के लिए वास्तव में विश्वसनीय उपकरण बनाने के लिए, अगली पीढ़ी के मॉडलों को ऐसे उदाहरणों के साथ प्रशिक्षित किया जाना चाहिए जिनमें ये संरचना-जागरूक, टूटे हुए संस्करण शामिल हों। केवल कंप्यूटर को केवल पैटर्न मिलाने के बजाय एक कार्यात्मक मशीन और एक टूटी हुई मशीन के बीच अंतर पहचानने के लिए शिक्षित करके ही हम ऐसे मॉडल विकसित कर सकते हैं जो एंजाइम कार्य की जटिल वास्तविकता को संभालने के लिए पर्याप्त मजबूत हों।