A novel benchmark dataset for enzyme function prediction reveals the limitations of state-of-the-art models

生命という広大な図書室において、あらゆる生物はDNAと呼ばれるコードで書かれた一連の指示書を携えています。これらの指示書の中には、酵素として知られる微小な生物学的機械の設計図が含まれています。これらの酵素は細胞の労働者として機能し、食物の消化から損傷した組織の修復に至るまで、生物を生かし続ける化学反応を加速させます。科学者が発見した数百万もの異なる酵素を把握するために、彼らは酵素番号（EC番号）と呼ばれる標準化されたラベル付けシステムを使用しています。これらの数字を、特定の酵素がどのような仕事を行うかを研究者に正確に伝える、ユニバーサルなカタログシステムのようなものだと考えてください。科学者がより多くの生物のゲノムを解読するにつれ、彼らは驚異的な速度で新しい酵素を発見しています。現在の課題は、これら新たに発見された酵素が何をするのかを、実験室で一つひとつテストすることなく解明することです。それは何世紀もかかる作業です。これを解決するために、研究者はコンピュータを利用し、既知の例から学んだパターンに基づいて、酵素の配列を見てその機能を予測するように人工知能を訓練しています。

ある研究チームは最近、これらのコンピュータモデルが本当に酵素の仕組みを理解しているのか、それとも単に近道をしているだけなのかを検証することに決めました。彼らは、現在の最高のプログラムが、機能する酵素と壊れた酵素の違いを見分けることができるかどうかを確認するために、「EnzymARC」と呼ばれる新しいテストデータセットを作成しました。このテストを構築するために、彼らはまず、すでに機能することが分かっている酵素から始め、その後、それらを系統的に損傷させました。酵素の3D構造のコンピュータモデルを用いて、化学反応が起こる特定の場所、すなわち「活性部位」を標的にしました。そして、酵素の機能を破壊するような方法で構造を変化させ、彼らが「デコイ（おとり）」と呼ぶ配列を作り出しました。これらのデコイは、元の機能する酵素とほぼ同じに見えるように設計されていますが、機械を動かすための重要な部分に損傷があります。彼らは、活性部位から特定の距離（5オングストロームという非常に狭い範囲から、より広い15オングストロームの半径まで）の範囲内で構造を変化させることで、残りの酵素の大部分はほとんど変化させずに、これらの壊れたバージョンを作成しました。

研究者たちは、これらの壊れたデコイを3種類の異なるコンピュータ予測ツールに入力し、機械が何と答えるかを確認しました。一つのツールはデータベース内の類似した配列を見つけることに依存し、もう一つは異なるタンパク質の形状を比較することで学習する方法を用い、三つ目は機能しない酵素を認識するように特別に訓練されたディープラーニングモデルでした。結果は驚くべきものでした。コンピュータモデルがわずかに損傷した酵素を見たとき、それらはほぼ完全に失敗しました。触媒機構が破壊されているにもかかわらず、モデルは自信を持って、壊れた酵素に対して元の正しい職務記述書を割り当てたのです。実際、損傷が最も少ないデコイに対しては、モデルは90パーセント以上の確率で誤った予測を行いました。これは、モデルが酵素の仕組みに関する物理的なルールを実際に学習しているのではなく、代わりに近道を利用していることを示唆しています。彼らは全体の類似性を見て、もしそれがアヒルのように見えるなら、たとえそのアヒルが壊れていても、それはアヒルに違いないと仮定しているのです。

最も高度なモデルであっても、壊れた酵素を認識するように訓練されていたにもかかわらず、活性部位に焦点を当てた際の特定の損傷を特定することに苦戦しました。このモデルは、損傷がより深刻な場合にはパフォーマンスが向上しましたが、それでも酵素を使い物にならなくさせる標的を絞った破壊は見逃してしまいました。この研究は、現在のコンピュータプログラムが「系統学的ショートカット（phylogenetic shortcuts）」に対して非常に脆弱であることを示しています。つまり、タンパク質の家系図（家族の歴史）によって容易に欺かれてしまい、実際の機能ではなく、その歴史に惑わされるということです。研究者たちは、真に信頼できる生物学理解のためのツールを構築するためには、次世代のモデルには、これらの構造を意識した「壊れたバージョン」を含む例を用いて訓練する必要があると結論付けています。コンピュータに単にパターンを一致させるのではなく、機能する機械と壊れた機械の違いを認識することを教えることによってのみ、私たちは酵素機能の複雑な現実に適応できるほど堅牢なモデルを開発できるのです。