A novel benchmark dataset for enzyme function prediction reveals the limitations of state-of-the-art models

Dans la vaste bibliothèque de la vie, chaque être vivant porte un ensemble d'instructions écrites dans un code appelé l'ADN. Au sein de ces instructions se trouvent les plans de petites machines biologiques connues sous le nom d'enzymes. Ces enzymes agissent comme les ouvriers de la cellule, accélérant les réactions chimiques qui maintiennent un organisme en vie, de la digestion des aliments à la réparation des tissus endommagés. Pour garder une trace des millions d'enzymes différentes découvertes par les scientifiques, ils utilisent un système d'étiquetage normalisé appelé numéros de la Commission des Enzymes. Considérez ces numéros comme un système de catalogue universel qui indique précisément à un chercheur quel travail une enzyme spécifique accomplit. À mesure que les scientifiques séquencent les génomes de plus en plus d'organismes, ils découvrent de nouvelles enzymes à un rythme fulgurant. Le défi consiste désormais à déterminer ce que font ces nouvelles enzymes sans avoir à tester chacune d'elles en laboratoire, une tâche qui prendrait des siècles. Pour résoudre ce problème, les chercheurs se sont tournés vers l'informatique, entraînant l'intelligence artificielle pour analyser la séquence d'une enzyme et prédire sa fonction en se basant sur des modèles appris à partir d'exemples connus.

Une équipe de chercheurs a récemment décidé de tester si ces modèles informatiques comprennent réellement comment les enzymes fonctionnent ou s'ils prennent simplement des raccourcis. Ils ont créé un nouvel ensemble de données de test appelé EnzymARC pour voir si les meilleurs programmes actuels pouvaient faire la différence entre une enzyme fonctionnelle et une enzyme défectueuse. Pour construire ce test, ils ont commencé par des enzymes dont on savait déjà qu'elles fonctionnaient, puis elles les ont systématiquement endommagées. En utilisant un modèle informatique de la forme 3D de l'enzyme, ils ont ciblé l'endroit spécifique où la réaction chimique se produit, appelé site actif. Ils ont ensuite modifié la structure de manière à détruire la capacité de l'enzyme à fonctionner, créant ce qu'ils appellent des séquences « leurres ». Ces leurres étaient conçus pour ressembler presque exactement aux enzymes originales et fonctionnelles, à l'exception d'un dommage critique apporté à la machinerie qui les fait fonctionner. Ils ont créé ces versions défectueuses en modifiant la structure à des distances spécifiques du site actif, allant d'un rayon très serré de 5 Angström jusqu'à un rayon plus large de 15 Angström, garantissant que le reste de l'enzyme demeurait largement inchangé.

Les chercheurs ont ensuite soumis ces leurres défectueux à trois types différents d'outils de prédiction informatique pour voir ce que les machines diraient. Un outil reposait sur la recherche de séquences similaires dans une base de données, un autre utilisait une méthode apprenant par la comparaison de différentes formes de protéines, et le troisième était un modèle d'apprentissage profond spécifiquement entraîné pour reconnaître les enzymes non fonctionnelles. Les résultats étaient révélateurs. Lorsque les modèles informatiques examinaient les enzymes légèrement endommagées, ils échouaient presque totalement. Même si la machinerie catalytique avait été détruite, les modèles attribuaient avec assurance la description de tâche originale et correcte aux enzymes défectueuses. En fait, pour les leurres les moins endommagés, les modèles faisaient des prédictions erronées plus de 90 % du temps. Cela suggère que les modèles n'apprennent pas réellement les règles physiques du fonctionnement d'une enzyme ; au lieu de cela, ils utilisent un raccourci. Ils regardent la similitude globale avec les enzymes connues et supposent que si cela ressemble à un canard, alors c'est un canard, même si le canard est cassé.

Même le modèle le plus avancé, qui avait été entraîné à reconnaître les enzymes défectueuses, peinait à identifier les dommages spécifiques lorsqu'il se concentrait sur le site actif. Bien que ce modèle ait été plus performant lorsque les dommages étaient plus sévères, il ne parvenait toujours pas à détecter les perturbations ciblées qui rendaient l'enzyme inutile. L'étude démontre que les programmes informatiques actuels sont très vulnérables à ces raccourcis phylogénétiques, ce qui signifie qu'ils sont facilement trompés par l'histoire familiale d'une protéine plutôt que par sa fonction réelle. Les chercheurs concluent que pour construire des outils véritablement fiables pour comprendre la biologie, la prochaine génération de modèles doit être entraînée avec des exemples incluant ces versions défectueuses et sensibles à la structure. Ce n'est qu'en apprenant aux ordinateurs à reconnaître la différence entre une machine fonctionnelle et une machine cassée, plutôt qu'en se contentant de faire correspondre des motifs, que nous pourrons développer des modèles assez robustes pour gérer la réalité complexe de la fonction enzymatique.