Starvation improves epithelial fitness by selectively extruding DNA damaged cells

जीवित ऊतक स्थिर दीवारें नहीं हैं; वे कोशिकाओं के गतिशील, सांस लेते समुदायों की तरह हैं जिन्हें स्वस्थ रहने के लिए विकास और निष्कासन के बीच निरंतर संतुलन बनाना चाहिए। हमारे शरीर की बाहरी परतों में, जिन्हें उपकला (एपिथेलिया) कहा जाता है, कोशिकाएं सुरक्षात्मक बाधाएं बनाने के लिए एक साथ मिलकर काम करती हैं। इन बाधाओं को बरकरार रखने के लिए पुरानी कोशिकाओं को बदलने हेतु, ऊतक के पास अवांछित पड़ोसियों को बाहर निकालने के लिए एक सटीक तंत्र होता है। आमतौर पर, यह प्रक्रिया तब शुरू होती है जब कोई कोशिका अत्यधिक भीड़भाड़ वाली हो जाती है या क्षतिग्रस्त हो जाती है, जो उसके पड़ोसियों को उसे परत से बाहर निकालने का संकेत देती है। यह निष्कासन, जिसे एक्सट्रूज़न (extrusion) कहा जाता है, एक महत्वपूर्ण हाउसकीपिंग कार्य है जो सूजन को रोकता है और क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को ट्यूमर में बदलने से रोकता है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि जब कोशिकाओं की ऊर्जा समाप्त हो जाती है या जब वे शारीरिक रूप से भीड़भाड़ वाली होती हैं, तो उन्हें बाहर धकेला जा सकता है, एक नया अध्ययन भूख के प्रति अधिक लक्षित और तीव्र प्रतिक्रिया का खुलासा करता है।

किंग्स कॉलेज लंदन और फ्रांसिस क्रिक इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं ने पाया कि जब उपकला कोशिकाओं को ग्लूकोज और ग्लूटामाइन जैसे आवश्यक पोषक तत्वों से अचानक वंचित कर दिया जाता है, तो ऊतक केवल कमजोर नहीं होता है। इसके बजाय, यह एक अत्यधिक चयनात्मक सफाई अभियान शुरू करता है। उन्होंने पाया कि भुखमरी एक तीव्र, स्व-सीमित निष्कासन लहर (extrusion wave) को सक्रिय करती है जो विशेष रूप से उन कोशिकाओं का शिकार करती है और उन्हें हटा देती है जिनमें डीएनए (DNA) क्षति है या जो कैंसरयुक्त हो गई हैं। जोडी रोसेनब्लैट के नेतृत्व में टीम ने देखा कि कल्चर से पोषक तत्व हटाने के एक घंटे के भीतर, कोशिकाओं ने सामान्य से कहीं अधिक दर से अपने क्षतिग्रस्त पड़ोसियों को बाहर निकालना शुरू कर दिया। यह लहर दो घंटों में अपने चरम पर पहुँची और फिर रुक गई, जिससे ऊतक अपनी सामान्य स्थिति में वापस आ गया। शोधकर्ताओं ने इस घटना को STICE, यानी 'स्टार्वेशन-इंड्यूस्ड सेल एक्सट्रूज़न' (Starvation-Induced Cell Extrusion) नाम दिया।

यह खोज इस बात से महत्वपूर्ण है कि यह कोशिकाओं को हटाए जाने के सामान्य तरीके से कितनी भिन्न है। सामान्य परिस्थितियों में, जब कोशिकाएं घनी होती हैं, तो ऊतक दबाव का पता लगाने और सबसे कम ऊर्जा वाली कोशिका को बाहर निकालने के लिए 'पिएज़ो1' (Piezo1) नामक एक यांत्रिक सेंसर पर निर्भर करता है। हालांकि, नए अध्ययन ने दिखाया कि STICE इस यांत्रिक सेंसर का उपयोग नहीं करता है। यहाँ तक कि जब शोधकर्ताओं ने पिएज़ो1 चैनल को अवरुद्ध किया, तब भी भुखमरी-प्रेरित निष्कासन जारी रहा। इसके अलावा, हटाई जाने वाली कोशिकाएं केवल वे नहीं थीं जिनमें सबसे कम ऊर्जा थी; वे विशेष रूप से वे थीं जिनमें टूटा हुआ डीएनए या आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutations) थे। डीएनए क्षति के मार्करों के लिए कोशिकाओं को रंगने (staining) के बाद, टीम ने देखा कि निकाली जा रही कोशिकाएं इन क्षति संकेतों से भारी रूप से चिह्नित थीं, जबकि परत में शेष स्वस्थ कोशिकाएं काफी हद तक अप्रभावित थीं।

इस चयनात्मक निष्कासन के पीछे का तंत्र इस बात पर एक आश्चर्यजनक मोड़ है कि कोशिकाएं अपने आंतरिक कचरे को कैसे संभालती हैं। सामान्यतः, जब कोई कोशिका भूखी होती है, तो वह 'ऑटोफैगी' (autophagy) नामक एक पुनर्चक्रण प्रक्रिया को सक्रिय करती है, जहाँ वह जीवित रहने के लिए अपने ही क्षतिग्रस्त हिस्सों को पचा लेती है। शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि निष्कासन से गुजरने वाली कोशिकाएं इसी पुनर्चक्रण विधि का उपयोग करेंगी। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि हटाए जाने वाली कोशिकाओं ने एक अलग रास्ता अपनाया। उन्होंने अपने लाइसोसोम (lysosomes)—जो कोशिका के अपशिष्ट निपटान बैग होते हैं—को सीधे बाहरी झिल्ली तक ले जाने के लिए विशिष्ट प्रोटीन का उपयोग किया। सामग्री को पचाने के लिए लाइसोसोम के साथ जुड़ने के बजाय, इन कोशिकाओं ने लाइसोसोम को पूरी तरह से कोशिका से बाहर धकेल दिया। 'एक्सोसाइटोसिस' (exocytosis) के रूप में जानी जाने वाली इस प्रक्रिया ने क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को अपने संकेत छोड़ने की अनुमति दी, जिसने उनके पड़ोसियों को उन्हें बाहर निकालने के लिए मजबूर किया। महत्वपूर्ण रूप से, इस प्रक्रिया के लिए p53 प्रोटीन की आवश्यकता थी, जो डीएनए क्षति के लिए एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है। जब शोधकर्ताओं ने p53 को अवरुद्ध किया, तो भुखमरी-प्रेरित निष्कासन रुक गया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि ऊतक केवल सबसे अधिक समझौतापूर्ण (compromised) कोशिकाओं की पहचान करने और उन्हें बाहर निकालने के लिए इस विशिष्ट मार्ग का उपयोग करता है।

इस लक्षित सफाई का परिणाम एक स्वस्थ, अधिक लचीला ऊतक है। निष्कासन की लहर के बाद, शेष कोशिका परत यूवी (UV) प्रकाश या रसायनों जैसे हमलों के प्रति जीवित रहने में काफी बेहतर थी, जो आमतौर पर कोशिका मृत्यु का कारण बनते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि कमजोर कड़ियों को हटाकर, ऊतक समग्र रूप से अधिक मजबूत हो गया। शोधकर्ताओं ने इसका परीक्षण उन कोशिकाओं पर भी किया जिन्हें KRas नामक आक्रामक कैंसर में सामान्य उत्परिवर्तन के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया था। जब इन कैंसर-प्रवण कोशिकाओं को भूखा रखा गया, तो उन्हें तेजी से और चयनात्मक रूप से परत से बाहर निकाल दिया गया, जबकि स्वस्थ कोशिकाएं वहीं टिकी रहीं। यह सुझाव देता है कि शरीर के भीतर एक अंतर्निहित रक्षा तंत्र है जो पोषक तत्वों की कमी होने पर खतरनाक कोशिकाओं को पहचान सकता है और उन्हें हटा सकता है।

ये निष्कर्ष ऊतकों की अखंडता को बनाए रखने के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं। जबकि शरीर अक्सर भूख से बचने के लिए व्यक्तिगत कोशिकाओं द्वारा अपने घटकों को पुनर्चक्रित करने पर निर्भर रहता है, यह अध्ययन दिखाता है कि ऊतक एक सामूहिक इकाई के रूप में भी निम्न स्तर की सदस्यता को समाप्त करने के लिए कार्य कर सकते हैं। शोधकर्ता प्रस्तावित करते हैं कि STICE, ऑटोफैगी के एक ऊतक-स्तरीय संस्करण के रूप में कार्य करता है: एक एकल कोशिका के भीतर टूटे हुए हिस्सों को ठीक करने के बजाय, ऊतक पूरी कोशिका को हटाकर पूरे तंत्र को ठीक करता है। हालांकि अध्ययन सेल कल्चर में किया गया था, लेखकों ने उल्लेख किया है कि समान भुखमरी प्रतिक्रियाएं सरल समुद्री जीवों में भी देखी गई हैं, जो यह सुझाव देती है कि यह जीवन की अपनी बाधाओं की रक्षा करने का एक प्राचीन और संरक्षित तरीका हो सकता है। यह कार्य यह समझने के द्वार खोलता है कि उपवास या आहार परिवर्तन ऊतक स्वास्थ्य को कैसे प्रभावित कर सकते हैं, जो संभावित रूप से क्षतिग्रस्त या प्री-कैंसरस कोशिकाओं को साफ करने की शरीर की प्राकृतिक क्षमता को सहारा देने के नए तरीके प्रदान कर सकते हैं।