Starvation improves epithelial fitness by selectively extruding DNA damaged cells

I tessuti viventi non sono pareti statiche; sono comunità di cellule dinamiche e pulsanti che devono costantemente bilanciare la crescita con l'eliminazione per rimanere sane. Negli strati esterni dei nostri corpi, noti come epiteli, le cellule lavorano strettamente insieme per formare barriere protettive. Per mantenere intatte queste barriere pur sostituendo le cellule vecchie, il tessuto possiede un meccanismo preciso per espellere i vicini indesiderati. Di solito, questo processo viene innescato quando una cellula è sovraffollata o danneggiata, segnalando ai suoi vicini di schiacciarla fuori dallo strato. Questa espulsione, chiamata estrusione, è un fondamentale compito di manutenzione che previene l'infiammazione e impedisce alle cellule danneggiate di trasformarsi in tumori. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che le cellule possono essere spinte fuori quando esauriscono l'energia o quando sono fisicamente affollate, un nuovo studio rivela una risposta più mirata e rapida alla fame.

I ricercatori del King's College London e del Francis Crick Institute hanno scoperto che quando le cellule epiteliali sono improvvisamente private di nutrienti essenziali come glucosio e glutammina, il tessuto non si limita semplicemente ad indebolirsi. Al contrario, avvia un'operazione di pulizia altamente selettiva. Hanno scoperto che la carenza di nutrii innesca un'ondata di estrusione rapida e autolimitante che caccia e rimuove specificamente le cellule che presentano danni al DNA o che sono diventate cancerose. Il team, guidato da Jody Rosenblatt, ha osservato che entro un'ora dalla rimozione dei nutrienti dalla coltura, le cellule hanno iniziato a espellere i loro vicini danneggiati a un ritmo molto più alto del normale. Questa ondata ha raggiunto il picco a due ore e poi si è fermata, riportando il tessuto a uno stato normale. I ricercatori hanno chiamato questo fenomeno STICE, ovvero estrusione cellulare indotta dalla fame (Starvation-Induced Cell Extrusion).

Ciò che rende questa scoperta significativa è quanto sia diversa dal modo abituale in cui le cellule vengono rimosse. In condizioni normali, quando le cellule sono affollate, il tessuto si affida a un sensore meccanico chiamato Piezo1 per rilevare la pressione ed espellere la cellula con la minore quantità di energia. Tuttavia, il nuovo studio ha dimostrato che lo STICE non utilizza questo sensore meccanico. Anche quando i ricercatori hanno bloccato il canale Piezo1, l'espulsione indotta dalla fame è continuata. Inoltre, le cellule rimosse non erano solo quelle con meno energia; erano specificamente quelle con DNA rotto o mutazioni genetiche. Colorando le cellule con marcatori di danno al DNA, il team ha visto che le cellule espulse erano pesantemente marcate con questi segnali di danno, mentre le cellule sane rimanenti nello strato erano ampiamente intatte.

Il meccanismo alla base di questa rimozione selettiva coinvolge un sorprendente colpo di scena su come le cellule gestiscono i propri rifiuti interni. Normalmente, quando una cellula è in stato di carestia, attiva un processo di riciclo chiamato autofagia, in cui digerisce le proprie parti danneggiate per sopravvivere. I ricercatori si aspettavano che le cellule sottoposte a estrusione utilizzassero questo stesso metodo di riciclo. Invece, hanno scoperto che le cellule destinate alla rimozione seguivano un percorso diverso. Esse utilizzavano proteine specifiche per spostare i loro lisosomi — le sacche di smaltimento dei rifiuti della cellula — direttamente verso la membrana esterna. Invece di fondersi con il lisosoma per digerire il contenuto, queste cellule spingevano i lisosomi fuori dalla cellula interamente. Questo processo, noto come esocitosi, ha permesso alle cellule danneggiate di rilasciare segnali che hanno detto ai loro vicini di schiacciarle fuori. Fondamentalmente, questo processo richiedeva una proteina chiamata p53, che agisce come un regolatore principale per il danno al DNA. Quando i ricercatori hanno bloccato p53, l'estrusione indotta dalla fame si è fermata, provando che il tessuto utilizza questo percorso specifico per identificare ed espellere solo le cellule più compromesse.

Il risultato di questa pulizia mirata è un tessuto più sano e resiliente. Dopo l'ondata di estrusione, lo strato di cellule rimanente era significamente più capace di sopravvivere ad ulteriori attacchi, come l'esposizione ai raggi UV o alle sostanze chimiche che di solito causano la morte cellulare. Lo studio ha dimostato che rimuovendo gli anelli deboli, il tessuto nel suo complesso diventava più forte. I ricercatori hanno anche testato questo fenomeno su cellule che erano state modificate geneticamente per trasportare una mutazione comune nei tumori aggressivi, nota come KRas. Quando queste cellule soggette a cancro venivano affamate, venivano rapidamente e selettivamente espulse dallo strato, mentre le cellule sane rimanevano al loro posto. Ciò suggerisce che il corpo possiede un meccanismo di difesa integrato in grado di riconoscere e rimuovere le cellule pericolose quando i nutrienti scarseggiano.

Le scoperte offrono una nuova prospettiva su come i tessuti mantengano la loro integrità durante lo stress. Mentre il corpo spesso si affida alle singole cellule per riciclare i propri componenti per sopravvivere alla fame, questo studio mostra che i tessuti possono anche agire come un'unità collettiva per eliminare i membri scadenti. I ricercatori propongono che lo STICE agisca come una versione a livello di tessuto dell'autofagia: invece di riparare le parti rotte all'interno di una singola cellula, il tessuto ripara l'intero sistema rimuovendo completamente la cellula rotta. Sebbene lo studio sia stato condotto su colture cellulari, gli autori notano che risposte simili alla fame sono state osservate in creature marine semplici, suggerendo che questo possa essere un modo antico e conservato per proteggere le proprie barriere. Il lavoro apre la strada alla comprensione di come il digiuno o i cambiamenti dietetici possano influenzare la salute dei tessuti, offrendo potenzialmente nuovi modi per sostenere la capacità naturale del corpo di eliminare le cellule danneggiate o precancerose.