Starvation improves epithelial fitness by selectively extruding DNA damaged cells

살아있는 조직은 정적인 벽이 아닙니다. 그것들은 건강을 유지하기 위해 성장과 제거 사이의 균형을 끊임없이 맞춰야 하는 역동적이고 숨 쉬는 세포 공동체입니다. 우리 몸의 외층인 상피 조직에서는 세포들이 서로 긴밀하게 협력하여 보호 장벽을 형성합니다. 이 장벽을 온전하게 유지하면서 오래된 세포를 교체하기 위해, 조직은 원치 않는 이웃을 밀어내는 정밀한 메커니나즘을 가지고 있습니다. 보통 이 과정은 세포가 과밀해지거나 손상되었을 때 촉발되며, 이웃 세포들에게 그 세포를 밖으로 짜내라고 신호를 보냅니다. 이 퇴출 과정을 '압출(extrusion)'이라고 하며, 이는 염증을 방지하고 손상된 세포가 종양으로 변하는 것을 막는 필수적인 관리 업무입니다. 과학자들은 세포가 에너지를 다 소모하거나 물리적으로 과밀해질 때 밀려 나갈 수 있다는 사실을 오랫동안 알고 있었지만, 새로운 연구는 허기짐에 대한 더 표적화되고 빠른 반응을 밝혀냈습니다.

킹스 칼리지 런던(King's College London)과 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)의 연구진은 포도당이나 글루타민 같은 필수 영양소가 갑자기 결핍될 때, 상피 세포가 단순히 약해지는 것이 아니라 매우 선택적인 정화 작업을 시작한다는 것을 발견했습니다. 그들은 기아 상태가 DNA 손상을 입었거나 암세적이 된 세포들을 구체적으로 찾아내어 제거하는, 빠르고 자기 제한적인 압출 파동을 유발한다는 것을 발견했습니다. 조디 로젠블랫(Jody Rosenblatt)이 이끄는 연구팀은 배양액에서 영양분을 제거한 지 1시간 이내에 세포들이 평소보다 훨씬 높은 비율로 손상된 이웃 세포들을 밀어내기 시작하는 것을 관찰했습니다. 이 파동은 2시간째에 정점에 도달한 후 멈추었으며, 조직을 정상 상태로 되돌려 놓았습니다. 연구진은 이 현상을 STICE, 즉 '기아 유도 세포 압출(Starvation-Induced Cell Extrusion)'이라고 명명했습니다.

이 발견이 중요한 이유는 이것이 세포가 제거되는 일반적인 방식과 매우 다르기 때문입니다. 정상적인 조건에서 세포가 과밀해질 때, 조직은 압력을 감지하고 에너지가 가장 적은 세포를 밀어내기 위해 Piezo1이라는 기계적 센서에 의존합니다. 그러나 새로운 연구는 STICE가 이 기계적 센서를 사용하지 않는다는 것을 보여주었습니다. 연구진이 Piezo1 채널을 차단했을 때도 기아 유도 압출은 계속되었습니다. 더욱이, 제거되는 세포들은 단순히 에너지가 가장 적은 세포들이 아니라, 구체적으로 DNA가 부서졌거나 유전적 돌연변이가 있는 세포들이었습니다. 연구팀은 DNA 손상 마커를 사용하여 세포를 염색함으로써, 밀려 나가는 세포들이 이러한 손상 신호로 심하게 표시되어 있는 반면, 층에 남아 있는 건강한 세포들은 거의 영향을 받지 않았음을 확인했습니다.

이 선택적 제거의 이면에 있는 메커니즘은 세포가 내부 폐기물을 처리하는 방식에 대한 놀라운 반전을 포함하고 있습니다. 보통 세포가 굶주릴 때는 자신의 손상된 부분을 소화하여 생존하는 자가포식(autophagy)이라는 재활용 과정을 활성화합니다. 연구진은 압출되는 세포들도 이와 동일한 재활용 방법을 사용할 것이라고 예상했습니다. 하지만 연구 결과, 제거될 운명에 처한 세포들은 다른 경로를 택했습니다. 그들은 특정 단백질을 사용하여 세포의 쓰레기 처리 봉투인 리소좀(lysosome)을 세포 외막으로 직접 이동시켰습니다. 내용을 소화하기 위해 리소좀과 융합하는 대신, 이 세포들은 리소좀을 세포 밖으로 완전히 밀어냈습니다. 엑소사이토시스(exocytosis, 세포외 배출)라고 알려진 이 과정을 통해, 손상된 세포들은 이웃 세포들에게 자신을 짜내라고 알리는 신호를 방출할 수 있었습니다. 결정적으로, 이 과정은 DNA 손상의 마스터 조절자로 작용하는 p53이라는 단백질을 필요로 했습니다. 연구진이 p53을 차단하자 기아 유도 압출이 중단되었으며, 이는 조직이 가장 심각하게 손상된 세포만을 식별하여 밀어내기 위해 이 특정 경로를 사용한다는 것을 증명했습니다.

이러한 표적 정화의 결과는 더 건강하고 탄력적인 조직을 만듭니다. 압출 파동 이후, 남겨진 세포 층은 세포 사멸을 유발하는 보통의 공격들, 예를 들어 UV 광선이나 화학 물질 노출에 대해 현저히 더 잘 생존했습니다. 연구는 약한 고리들을 제거함으로써 조직 전체가 더 강해졌음을 보여주었습니다. 또한 연구진은 공격적인 암에서 흔히 나타나는 돌연변이인 KRas를 가진 유전적으로 변형된 세포를 대상으로 테스트했습니다. 이 암 발생 가능성이 높은 세포들을 굶겼을 때, 건강한 세포들은 제 자리를 지킨 반면 암 세포들은 빠르게 그리고 선택적으로 층에서 밀려났습니다. 이는 영양분이 부족할 때 신체가 위험한 세포를 인식하고 제거할 수 있는 내장된 방어 메커니즘을 가지고 있음을 시사합니다.

이 발견은 스트레스 상황에서 조직이 어떻게 무결성을 유지하는지에 대한 새로운 관점을 제공합니다. 신체는 종종 개별 세포가 허기짐에서 살아남기 위해 자신의 구성 요소를 재활용하는 것에 의존하지만, 이 연구는 조직이 집단으로서 부적격한 구성원을 제거할 수도 있음을 보여줍니다. 연구진은 STICE가 자가포식의 조직 수준 버전이라고 제안합니다. 즉, 단일 세포 내부의 부서진 부분을 고치는 대신, 조직이 부서진 세포 자체를 제거함으로써 전체를 고치는 것입니다. 비록 이 연구는 세포 배양에서 수행되었으나, 저자들은 유사한 기아 반응이 단순한 해양 생물에서도 관찰되었다는 점을 언급하며, 이것이 생명체가 자신의 장벽을 보호하기 위한 고대부터 내려온 보존된 방식일 수 있다고 설명했습니다. 이 연구는 단식이나 식이 변화가 조직 건강에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 이해의 문을 열어주며, 잠재적으로 손상되거나 전암 단계의 세포를 제거하는 신체의 자연스러운 능력을 지원하는 새로운 방법들을 제시합니다.