Starvation improves epithelial fitness by selectively extruding DNA damaged cells
研究表明，葡萄糖或谷氨酰胺饥饿会触发一种由 p53 介导、且不依赖于 Piezo1 的机制，即 STICE，该机制通过 LC3 驱动的溶酶体胞吐作用选择性地排出受损 DNA 的细胞，通过消除而非回收其成分的方式来增强整体组织适应性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
活体组织并非静态的墙壁，而是由细胞组成的动态、呼吸着的社区，必须在生长与移除之间不断取得平衡以保持健康。在我们身体的外层，即上皮组织中，细胞紧密结合以形成保护屏障。为了在替换旧细胞的同时保持这些屏障的完整性，组织拥有一种精确的机制来排出不想要的邻居。通常，当细胞变得过度拥挤或受损时，这一过程会被触发，向其邻居发出信号，将其挤出该层。这种被称为“挤压”（extrusion）的过程是一项至关重要的家务职责，它能防止炎症并阻止受损细胞转化为肿瘤。虽然科学家们早已知道，当细胞能量耗尽或受到物理挤压时会被推挤出去，但一项新的研究揭示了一种更具针对性且更快速的饥饿反应。
伦敦国王学院和弗朗西斯·克里克研究所的研究人员发现，当上皮细胞突然缺乏葡萄糖和谷氨酰胺等必需营养素时，组织并不会仅仅变得虚弱。相反，它会发起一场高度选择性的清理行动。他们发现，饥饿会触发一波快速且自我限制的挤压波，专门搜寻并移除携带 DNA 损伤或已经癌变的细胞。由 Jody Rosenblatt 领导的团队观察到，在移除培养物中的营养物质后一小时内，细胞开始以比平时更高的速率排出其受损的邻居。这波效应在两小时达到顶峰，随后停止，使组织恢复到正常状态。研究人员将这种现象命名为 STICE，即“饥饿诱导的细胞挤压”（Starvation-Induced Cell Extrusion）。
这项发现之所以意义重大，是因为它与通常的细胞移除方式截然不同。在正常情况下，当细胞拥挤时，组织依赖一种名为 Piezo1 的机械传感器来检测压力，并挤出能量最低的细胞。然而，这项新研究表明，STICE 并不使用这种机械传感器。即使研究人员阻断了 Piezo1 通道，饥饿诱导的挤压依然继续。此外，被移除的细胞不仅仅是那些能量最低的细胞，它们专门是那些带有 DNA 损伤或基因突变的细胞。通过对细胞进行 DNA 损伤标记物的染色，团队观察到，被挤出的细胞带有大量的损伤信号，而留在层中的健康细胞则基本未受影响。
这种选择性移除背后的机制涉及一个关于细胞如何处理其内部废物的令人惊讶的转折。通常，当细胞处于饥饿状态时，它会激活一种称为“自噬”（autophagy）的回收过程，即通过消化自身的受损部分来生存。研究人员原本预计正在经历挤压的细胞也会使用这种相同的回收方法。然而，他们发现，注定要被移除的细胞采取了另一条路径。它们利用特定的蛋白质将溶酶体（细胞的废物处理袋）直接移动到外膜。这些细胞并非将内容物与溶酶体融合进行消化，而是将溶 lysosome（溶酶体）完全推出了细胞。这种被称为“胞吐作用”（exocytosis）的过程，使得受损细胞能够释放信号，告知其邻居将其挤出。至关重要的是，这一过程需要一种名为 p53 的蛋白质，p53 是 DNA 损伤的主调节因子。当研究人员阻断 p53 时，饥饿诱导的挤压停止了，这证明了组织使用这一特定路径来识别并仅剔除那些最受损的细胞。
这种针对性清理的结果是使组织变得更健康、更有韧性。在挤压波之后，剩余的细胞层在应对诸如紫外线照射或通常会导致细胞死亡的化学物质等攻击时，生存能力显著提高。研究表明，通过移除薄弱环节，整个组织变得更加强大。研究人员还在经过基因改造、携带一种在侵略性癌症中常见的突变（即 KRas）的细胞上进行了测试。当这些具有致癌倾向的细胞处于饥饿状态时，它们会被迅速且选择性地从层中挤出，而健康的细胞则保持原位。这表明，当营养匮乏时，人体拥有一种内置的防御机制，可以识别并移除危险细胞。
这些发现为组织如何在压力下维持其完整性提供了新的视角。虽然人体通常依靠单个细胞回收自身组件来在饥饿中生存，但这项研究表明，组织也可以作为一个整体单元来消除不合格的成员。研究人员提出，STICE 是自噬在组织层面的版本：自噬不是修复单个细胞内部的损坏部分，而是通过移除整个损坏的细胞来修复整个组织。尽管该研究是在细胞培养物中进行的，但作者指出，在简单的海生生物中也观察到了类似的饥饿反应，这表明这可能是一种古老且保守的保护其屏障的生命方式。这项工作为理解饮食变化或禁食如何影响组织健康打开了大门，可能为支持人体清除受损或癌前细胞的自然能力提供新的途径。
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