USP15 REGULATES NEUROINFLAMMATION AND DRIVES PATHOGENESIS IN SYNUCLEINOPATHIES
यह अध्ययन USP15 को न्यूरोइन्फ्लेमेशन और सिन्यूक्लिनोपैथी पैथोजेनेसिस के एक महत्वपूर्ण चालक के रूप में पहचानता है, यह प्रदर्शित करते हुए कि इसका विलोपन (deletion) माउस मॉडल में रोग से सुरक्षा प्रदान करता है जबकि मानव आनुवंशिक और अभिव्यक्ति डेटा मायलोइड कोशिकाओं में बढ़े हुए USP15 स्तरों को पार्किंसंस रोग के बढ़ते जोखिम से जोड़ता है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे एक व्यक्ति की हिलने-डुलने की क्षमता को छीन लेती है, जिससे कंपकंपी, अकड़न और संतुलन खोने जैसी समस्याएँ होती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक उन मस्तिष्क कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं जो इस प्रक्रिया के दौरान मर जाती हैं, विशेष रूप से वे न्यूरॉन्स जो डोपामाइन नामक रसायन का उत्पादन करते हैं। हालाँकि, हालिया शोध ने मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) की ओर ध्यान केंद्रित किया है। जिस तरह शरीर में संक्रमण से लड़ने के लिए श्वेत रक्त कोशिकाएं होती हैं, उसी तरह मस्तिष्क में अपनी विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं जिन्हें माइक्रोग्लिया (microglia) और एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) कहा जाता है। ये कोशिकाएं सामान्यतः देखभाल करने वाली (caretakers) के रूप में कार्य करती हैं, मलबे की सफाई करती हैं और न्यूरॉन्स की रक्षा करती हैं। लेकिन पार्किंसंस रोग में, वे अत्यधिक सक्रिय हो सकती हैं, जिससे सूजन संबंधी संकेतों (inflammatory signals) की बाढ़ आ जाती है जो न्यूरॉन्स की रक्षा करने के बजाय उन्हें नुकसान पहुँचाती है। इस निरंतर, निम्न-स्तरीय सूजन की स्थिति को, जिसे न्यूरोइन्फ्लेमेशन (neuroinflammation) कहा जाता है, अब बीमारी के एक प्रमुख चालक के रूप में समझा जाता है, जो हलचल संबंधी समस्याएं स्पष्ट होने से बहुत पहले ही मस्तिष्क कोशिकाओं के नुकसान को तेज कर देती है।
एक नए अध्ययन ने एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो इस हानिकारक सूजन के लिए एक 'मास्टर स्विच' के रूप में कार्य करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि USP15 नामक अणु मस्तिष्क की सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को चालू करने के लिए आवश्यक है। जब यह प्रोटीन मौजूद होता है, तो मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं संकट के संकेतों पर तीव्र प्रतिक्रिया करती हैं, जिससे ऐसे रसायन निकलते हैं जो आसपास के ऊतकों को नुकसान पहुँचा सकते हैं। जब इस प्रोटीन को हटाया या अक्षम किया जाता है, तो वह सूजन संबंधी प्रतिक्रिया काफी कम हो जाती है। पार्किंसंस रोग का मॉडल बनाने वाले चूहों पर किए गए प्रयोगों में, USP15 को हटाने से बीमारी की प्रगति धीमी हो गई, मस्तिष्क में जहरीले प्रोटीन के गुच्छों का संचय कम हो गया और जानवरों की आयु बढ़ गई। अध्ययन सुझाव देता है कि इस एकल प्रोटीन को लक्षित करके, यह मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत करने और न्यूरॉन्स को उस क्षति से बचाने का एक तरीका हो सकता है जो पार्किंसंस की ओर ले जाती है।
अनुसंधान टीम ने सबसे पहले यह परीक्षण किया कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में USP15 कैसे कार्य करता है। उन्होंने ऐसे चूहे तैयार किए जिन्हें आनुवंशिक रूप से उनके माइक्रोग्लिया या उनके एस्ट्रोसाइट्स में USP15 प्रोटीन की कमी के लिए इंजीनियर किया गया था। यह देखने के लिए कि ये कोशिकाएं तनाव के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं, उन्होंने चूहों को एक परजीवी से संक्रमित किया जो गंभीर मस्तिष्क सूजन पैदा करता है, जो मलेरिया के एक खतरनाक रूप के समान है। सामान्य चूहों में, यह संक्रमण एक व्यापक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को जन्म देता है जो अक्सर घातक होती है। हालाँकि, जिन चूहों में उनके मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में USP-15 नहीं था, वे संक्रमण में बहुत अधिक दर से जीवित रहे। जब शोधकर्ताओं ने जीवित बचे इन चूहों के मस्तिष्क के भीतर देखा, तो उन्होंने पाया कि सूजन संबंधी जीन की सामान्य बाढ़ गायब थी। कोशिकाओं ने बस उन्हीं आक्रामक रक्षा तंत्रों को सक्रिय नहीं किया जो आमतौर पर इतना नुकसान पहुँचाते हैं। इससे यह सिद्ध हुआ कि USP15 एक महत्वपूर्ण नियामक है कि कैसे ये मस्तिष्क कोशिकाएं खतरे के प्रति प्रतिक्रिया करती हैं।
इसके बाद, टीम यह देखना चाहती थी कि क्या यही तंत्र विशेष रूप से पार्किंसंस रोग में भी भूमिका निभाता है। उन्होंने एक ऐसा चूहा मॉडल उपयोग किया जो एक मानव आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutation) को वहन करता है जो प्रारंभिक-चरण के पार्किंसंस का कारण बनता है। ये चूहे स्वाभाविक रूप से अल्फा-सिन्यूक्लिन (alpha-synuclein) नामक प्रोटीन के गुच्छे विकसित करते हैं, जो मनुष्यों में इस बीमारी की पहचान है। शोधकर्ताओं ने बीमारी की प्रक्रिया को तेज करने के लिए इन चूहों में प्रोटीन के पूर्व-निर्मित गुच्छों को इंजेक्ट किया। उन्होंने सामान्य स्तर के USP15 वाले चूहों की तुलना उन चूहों से की जिनमें जीन का एक टूटा हुआ संस्करण था। टूटे हुए जीन वाले चूहों में लक्षण सामान्य चूहों की तुलना में बहुत देर से विकसित हुए। उनका वजन कम नहीं हुआ, उन्होंने लंबे समय तक अपने मोटर कौशल को बनाए रखा और काफी लंबी आयु प्राप्त की। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों के मस्तिष्क की जांच की, तो उन्हें गति के लिए जिम्मेदार क्षेत्रों में बहुत कम जहरीले प्रोटीन गुच्छे मिले। USP15 की अनुपस्थिति ने प्रभावी रूप से बीमारी के प्रसार को धीमा कर दिया था।
यह समझने के लिए कि यह सुरक्षा वास्तव में कैसे काम करती थी, वैज्ञानिकों ने चूहों के मस्तिष्क में आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण किया। उन्होंने पाया कि टूटे हुए USP15 जीन वाले चूहों में इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन (interferon-stimulated genes) के एक विशिष्ट सेट को सक्रिय करने में विफल रहे। ये जीन शरीर की एंटीवायरल रक्षा प्रणाली का हिस्सा हैं, लेकिन पार्किंसंस के संदर्भ में, वे उस हानिकारक सूजन को संचालित करते हैं जो न्यूरॉन्स को मार देती है। सामान्य चूहों में, जहरीले प्रोटीन के गुच्छों की उपस्थिति ने इन जीनों में एक मजबूत उछाल पैदा किया। USP15 के बिना चूहों में, यह उछाल मंद था। प्रतिरक्षा कोशिकाएं शांत रहीं, और मस्तिष्क का वातावरण न्यूरॉन्स के लिए कम प्रतिकूल रहा। यह निष्कर्ष मानव कोशिकाओं में भी पुष्ट किया गया। शोधकर्ताओं ने मानव स्टेम कोशिकाओं को लिया और उन्हें प्रयोगशाला में माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स में बदल दिया। जब उन्होंने इन मानव कोशिकाओं में USP15 जीन को अक्षम किया और फिर उन्हें वायरस जैसे ट्रिगर के संपर्क में लाया, तो वे फिर से सामान्य तीव्र सूजन संबंधी प्रतिक्रिया देने में विफल रहे। इससे पता चला कि USP15 की भूमिका प्रजातियों के बीच संरक्षित है और यह मौलिक है कि मानव मस्तिष्क कोशिकाएं कैसे व्यवहार करती हैं।
अध्ययन ने यह भी देखा कि क्या यह प्रोटीन वास्तविक मानव रोगियों के लिए प्रासंगिक है। शोधकर्ताओं ने पार्किंसंस रोग वाले लोगों के बड़े समूहों से प्राप्त आनुवंशिक डेटा की जांच की। उन्होंने पाया कि मानव डीएनए का एक विशिष्ट क्षेत्र जिसमें USP15 जीन है, बीमारी के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है। जो लोग इस जीन का एक निश्चित संस्करण रखते हैं, उनमें उनकी प्रतिरक्षा कोशिकाओं में USP15 का स्तर उच्च होने की प्रवृत्ति होती है। इसके अलावा, पिछले अध्ययनों ने दिखाया है कि पार्किंसंस वाले लोगों में रक्त में USP15 प्रोटीन का स्तर उन लोगों की तुलना में अधिक होता है जिनमें यह नहीं है। यह आनुवंशिक संबंध, प्रायोगिक परिणामों के साथ मिलकर, यह सुझाव देता है कि इस प्रोटीन का उच्च स्तर बीमारी के लिए एक जोखिम कारक हो सकता है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि USP15 अक्सर उन्हीं मस्तिष्क कोशिकाओं में पाया जाता है जो पार्किंसंस से जुड़े अन्य प्रोटीनों, जैसे कि LRRK2 और अल्फा-सिन्यूक्लिन, के साथ शामिल हैं, जो इसे बीमारी की आणविक मशीनरी के केंद्र में रखता है।
इन निष्कर्षों के निहितार्थ महत्वपूर्ण हैं कि भविष्य में वैज्ञानिक पार्किंसंस के इलाज के लिए कैसे दृष्टिकोण अपना सकते हैं। लंबे समय तक, ध्यान खोए हुए डोपामाइन को बदलने या जहरीले प्रोटीन के गुच्छों को साफ करने पर रहा है। यह अध्ययन एक अलग रणनीति का सुझाव देता है: मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत करना, इससे पहले कि वह अपूरणीय क्षति पहुंचा दे। USP15 की गतिविधि को कम करने का तरीका खोजकर, यह सूजन के चक्र को रोकने के लिए संभव हो सकता है जो बीमारी को आगे बढ़ाता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि चूहों और मानव कोशिकाओं में उनका काम आशाजनक है, लेकिन यह अभी शुरुआती चरण में है। उन्होंने दिखाया है कि इस प्रोटीन को हटाने से मस्तिष्क सुरक्षित रहता है, लेकिन उन्होंने अभी तक ऐसी दवाओं का परीक्षण नहीं किया है जो मनुष्यों में इसकी गतिविधि को सुरक्षित रूप से कम कर सकें। हालांकि, न्यूरोइन्फ्लेमेशन के मुख्य चालक के रूप में USP15 की पहचान शोधकर्ताओं को एक स्पष्ट नया लक्ष्य प्रदान करती है। यदि इस विशिष्ट प्रोटीन को रोकने के लिए कोई दवा बनाई जा सकती है, तो यह संभावित रूप से पार्किंसंस रोग की प्रगति को धीमा कर सकती है, जिससे मरीजों के लिए जीवन की गुणवत्ता और गतिशीलता को वर्तमान की तुलना में बहुत लंबे समय तक सुरक्षित रखा जा सकता है।
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