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USP15 REGULATES NEUROINFLAMMATION AND DRIVES PATHOGENESIS IN SYNUCLEINOPATHIES

本研究确定 USP15 是神经炎症和突触核蛋白病病理机制的关键驱动因子，证明了在小鼠模型中缺失该基因可保护其免受疾病影响，同时人类遗传学和表达数据表明，髓系细胞中升高的 USP15 水平与帕金森病风险增加相关。

原作者： Fodil, N., Del Cid-Pellitero, E., Piscopo, V. E.-C., Xiao Xuan Luo, J., Wong, M., Olivier, J. F., Alluli, A., Shlaifer, I., You, Z., Chen, C. X.-Q., Aprahamian, N., Cha, Y., Colette, E., Mayo, J., Ann

发布于 2026-09-11

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CC BY 4.0

原作者： Fodil, N., Del Cid-Pellitero, E., Piscopo, V. E.-C., Xiao Xuan Luo, J., Wong, M., Olivier, J. F., Alluli, A., Shlaifer, I., You, Z., Chen, C. X.-Q., Aprahamian, N., Cha, Y., Colette, E., Mayo, J., Annett, A., Jabado, N., Kleinman, C. L., Kagalwala, M. N., Ross, J., Lathrop, M., Langlais, D., Durcan, T. M., Fon, E. A., Gros, P.

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

帕金森病是一种缓慢夺走人类运动能力的疾病，会导致震颤、僵硬和平衡丧失。几十年来，科学家们一直关注在这一过程中死亡的脑细胞，特别是产生一种叫做多巴胺的化学物质的神经元。然而，近期的研究将注意力转向了大脑的免疫系统。正如人体拥有白细胞来对抗感染一样，大脑也有其专门的免疫细胞，称为小胶质细胞和星形胶质细胞。这些细胞通常充当看护者的角色，负责清理碎片并保护神经元。但在帕金森病中，它们可能会变得过度活跃，释放出大量的炎症信号，从而破坏健康的神经元而非保护它们。这种持续的、低水平的炎症状态被称为神经炎症，现在被认为是该疾病的主要驱动因素，它在运动问题变得明显之前，就加速了脑细胞的流失。

一项新研究发现了一种特定的蛋白质，它充当了这种有害炎症的“主开关”。研究人员发现，一种名为 USP15 的分子对于开启大脑的炎症反应至关重要。当这种蛋白质存在时，大脑中的免疫细胞会对危险信号做出强烈反应，释放出可能损伤周围组织的化学物质。当该蛋白质被移除或禁用时，这种炎症反应会显著减弱。在利用模拟帕金森病的小鼠进行的实验中，移除 USP15 减缓了疾病的进展，减少了大脑中毒性蛋白质团块的积累，并使动物寿命延长。该研究表明，通过针对这一特定蛋白质，有可能平息大脑的免疫系统，并保护神经元免受导致帕金森病的损伤。

研究团队首先测试了 USP15 在大脑免疫细胞中的功能。他们培育了在小胶质细胞或星形胶质细胞中缺乏 USP15 蛋白的基因工程小鼠。为了观察这些细胞对压力的反应，他们用一种会导致严重脑部炎症（类似于一种危险的疟疾形式）的寄生虫感染了这些小鼠。在正常小鼠中，这种感染会引发大规模的免疫反应，且往往是致命的。然而，在这些小鼠的大脑免疫细胞中缺乏 USP15 的情况下，它们在感染中的存活率要高得多。当研究人员观察这些存活小鼠的大脑时，发现通常会出现的炎症基因大量涌现的情况消失了。这些细胞并没有启动那些通常会导致巨大破坏的激进防御机制。这证明了 USP15 是调节这些脑细胞如何应对危险的关键调节因子。

接下来，团队想看看这种机制是否在帕金森病中也发挥作用。他们使用了一种携带已知会导致早发型帕金森病的遗传突变的小鼠模型。这些小鼠自然会形成一种叫做 α-突触核蛋白的蛋白质团块，这是人类该病的标志。研究人员向这些小鼠注射了预形成的蛋白质团块，以加速疾病进程。他们对比了具有正常 USP15 水平的小鼠与那些携带损坏版本基因的小鼠。携带损坏基因的小鼠出现症状的时间比正常小鼠晚得多。它们体重减轻较少，维持运动技能的时间更长，且寿命显著延长。当研究人员检查这些小鼠的大脑时，发现负责运动的区域中出现的毒性蛋白团块也大幅减少。USP15 的缺失有效地减缓了疾病的扩散。

为了理解这种保护作用究竟是如何运作的，科学家们分析了小鼠的大脑遗传活动。他们发现，带有缺失 USP15 基因的小鼠未能激活一组被称为干扰素刺激基因的特定基因。这些基因是人体抗病毒防御系统的一部分，但在帕金森病的背景下，它们似乎驱动了杀伤神经元的有害炎症。在正常小鼠中，毒性蛋白团块的存在触发了这些基因的剧烈激增。而在缺乏功能性 USP15 的小鼠中，这种激增被削弱了。免疫细胞保持得更加冷静，大脑环境对神经元而言也덜具敌意。这一发现也在人类细胞中得到了证实。研究人员在实验室培养皿中将人类干细胞转化为小胶质细胞和星形胶质细胞。当他们禁用这些人类细胞中的 USP15 基因并暴露于类病毒触发因素时，这些细胞再次未能表现出通常那种强烈的炎症反应。这表明 USP15 的作用在不同物种间是保守的，并且是人类大脑免疫细胞行为的基础。

研究还探讨了这种蛋白质是否与实际的人类患者有关。研究人员检查了来自大规模帕金森病患者群体的遗传数据。他们发现，包含 USP15 基因的特定人类 DNA 区域与患病风险增加有关。携带某种特定版本基因的人，其免疫细胞中的 USP15 水平往往更高。此外，此前的研究表明，与非帕金森病患者相比，帕金森病患者血液中的 USP15 蛋白水平更高。这种遗传联系结合实验结果表明，高水平的这种蛋白质可能是该病的风险因素。研究人员还注意到，USP15 经常出现在与 LRRK2 和 α-突触核蛋白等已知参与帕金森病的蛋白质相同的脑细胞中，这使其处于该病分子机制的核心位置。

这些发现的意义在于，它们为科学家未来如何治疗帕金森病提供了新的思路。长期以来，研究重点一直在于补充丢失的多巴胺或清除毒性蛋白团块。这项研究提出了另一种策略：在造成不可逆转的损伤之前，平息大脑的免疫系统。通过寻找降低 USP15 活性的方法，有可能阻断驱动疾病发展的炎症循环。研究人员强调，尽管他们在小鼠和人类细胞中的工作很有前景，但目前仍处于早期阶段。他们已经证明移除这种蛋白质可以保护大脑，但尚未测试能够安全降低人体内该蛋白活性的药物。然而，将 USP15 确定为神经炎症的关键驱动因素，为药物开发提供了一个明确的新靶点。如果能设计出一种药物来阻断这一特定蛋白质，它就有可能减缓帕金森病的进展，从而为患者保留运动能力和生活质量的时间比目前所能实现的要长得多。

技术摘要：USP15 调节神经炎症并驱动突触核蛋白病的发病机制

问题陈述
神经炎症（NI）是帕金森病（PD）及其他突触核蛋白病发病过程中的关键驱动因素，其特征是 $\alpha$ -突触核蛋白（ $\alpha$ -syn）聚集体的积累和多巴胺能神经元的丢失。虽然遗传学研究已将免疫相关基因与 PD 风险联系起来，但用于界定此类背景下胶质细胞介导炎症的具体分子调节因子仍不完整。此前的工作发现 Usp15（一种去泛素化酶）是实验性脑疟（ECM）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中致死性神经炎症的关键调节因子，其作用于 RIG-I/I 型干扰素（IFN）信号通路。然而，USP15 在慢性神经退行性疾病（如 PD）中，特别是在脑内驻留免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）中的作用，及其与人类遗传易感性的相关性，尚未得到建立。

方法论
作者采用了一种结合了体内小鼠模型、体外人类细胞模型和人类遗传学分析的多维度方法：

条件性小鼠模型： 研究利用了 Usp15 敲入（floxed）小鼠与 Cre 驱动系（用于星形胶质细胞的 Aldh1l1-CreERT2 和用于小胶质细胞的 Cx3cr1-CreERT2）杂交，以实现细胞特异性的 Usp15 功能缺失。这些小鼠被置于以下实验条件下：
- 急性神经炎症模型： 使用 Plasmodium berghei ANKA (PbA) 感染以诱导致死性脑疟。
- 慢性 PD 模型： 使用 M83 转基因小鼠株（表达人类 A53T $\alpha$ -syn）与 Usp15 功能缺失突变体（Usp15^L749R^）杂交。这些小鼠被注射 $\alpha$ -syn 预形成纤维（PFFs）以加速突触核蛋白病进程。
转录组学： 对受感染或经 PFF 处理的小鼠（包括野生型和 Usp15 缺失型）的脑部进行批量 RNA 测序（RNA-seq），以识别差异表达基因（DEGs）和通路富集（GSEA）。
人类细胞模型： 作者利用人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的微胶质细胞和星形胶质细胞（来自对照系 AIW002-2）进行研究。通过 CRISPR-Cas9 技术，他们创建了两个独立的失能等位基因：完全敲除（USP15-KO）和模拟人类等效突变的敲入（USP15^L720R^）。这些细胞经病毒模拟物（poly(I:C)）或 LPS 刺激，以通过 qPCR 评估炎症反应。
人类遗传学与组学分析：
- 单细胞 RNA-seq： 分析 PD 患者小胶质细胞的公开数据集，以评估 USP15 与 PD 相关基因（LRRK2、SNCA）的共表达情况。
- 遗传关联： 检查最大规模欧洲人群 PD 元分析 GWAS 中的 USP15 位点（chr12q14.1）。
- eQTL 与 MR： 利用 colocalization 分析将 PD GWAS 信号与单核细胞中的表达定量性状位点（eQTL）（使用 Quach 等、BLUEPRINT 和 DICE 数据集）进行关联，并通过孟德尔随机化（MR）推断 USP15 表达与 PD 风险之间的因果关系。

主要结果

急性神经炎症中的细胞特异性保护： 在小鼠中，特异性缺失星形胶质细胞或小胶质细胞中的 Usp15 均能显著提高生存率并减轻致死性脑疟的临床症状。RNA-seq 显示，Usp15 的缺失抑制了标志性的炎症通路，特别是 I 型和 II 型干扰素反应以及干扰素刺激基因（ISGs）。
突触核蛋白病中的神经保护作用： 在 M83/PFF 小鼠模型中，Usp15 功能缺失显著减缓了疾病进展，延迟了运动症状的出现，并增加了总生存期。突变体小鼠黑质和脑桥中的磷酸化 $\alpha$ -syn (pSyn) 聚集体减少。
转录机制： 对 PFF 处理后的脑部（在症状前期 84 天）进行 RNA-seq 显示，Usp15 缺失特异性地减弱了干扰素 $\alpha$ 和干扰素 $\gamma$ 反应通路以及特定的 ISGs（如 Ifit1、Ifit3、Irf7、Mx1、Stat1）的诱导。
原代细胞验证：
- 小胶质细胞： 在原代小鼠小胶质细胞（siRNA 敲降）和人类 iPSC 衍生小胶质细胞（CRISPR KO/突变）中，USP15 缺失导致在 LPS 或 poly(I:C) 激活后，ISGs 的诱导显著降低（50–80%）。
- 星形胶质细胞： 同样，缺乏 USP15 的人类 iPSC 衍生星形胶质细胞对 poly(I:C) 的 I 型 IFN 反应也表现出减弱。
- 表型： USP15 的缺失并未改变小胶质细胞或星形胶质细胞的谱系分化、形态或吞噬能力，表明该效应具有炎症信号传导的特异性。
人类相关性：
- 共表达： 单细胞分析显示，在 PD 患者的小胶质细胞中，USP15 高度表达并与 LRRK2 (53.3%) 和 SNCA (54.0%) 共表达。
- 蛋白质组学： 文中引用的先前血浆蛋白质组学研究确定 USP15 在 PD 患者中显著上调，并与炎症通路相关。
- 遗传学： USP15 位点（chr12q14.1）显示出与 PD 风险的暗示性关联（领先变异 rs4763185， $P = 3.0 \times 10^{-6}$ ）。Colocalization 分析确认了 PD GWAS 信号与调节单核细胞中 USP15（及 TAFA2）表达的顺式 eQTL 之间的共同致病变异。孟德尔随机化表明，单核细胞中 USP15 表达的遗传性升高与 PD 风险增加相关。

意义与主张
本文声称确定了 USP15 是一个关键的、具有生物学支持的神经炎症调节因子，它驱动了突触核蛋白病的病理过程。作者证实了：

USP15 是脑内驻留小胶质细胞和星形胶质细胞中 I 型和 II 型干扰素信号通路充分激活所必需的。
遗传性失活 Usp15 可保护小鼠免受急性致死性神经炎症和慢性 $\alpha$ -突触核蛋白诱导的神经退行性变的影响。
人类遗传数据（GWAS、eQTL colocalization 和 MR）将单核细胞中升高的 USP15 表达与帕金森病的易感性联系起来。
USP15 代表了神经炎症与蛋白病之间的收敛节点，使其成为帕金森病药物开发和药物发现的有力候选靶点。

作者强调，其研究结果将以往关于 USP15 在急性感染模型中的知识扩展到了慢性神经退行性疾病的背景下，提供了遗传易感性、胶质细胞炎症与疾病进展之间的机械联系。他们得出结论，USP15 是一个极具前景的治疗靶点，并指出其抑制作用在减弱炎症级联反应的同时，不会损害胶质细胞的基本功能（如吞噬作用）。

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