USP15 REGULATES NEUROINFLAMMATION AND DRIVES PATHOGENESIS IN SYNUCLEINOPATHIES

Parkinson wordt gekenmerkt door een aandoening die langzaam het vermogen van een persoon om te bewegen wegneemt, wat leidt tot trillingen, stijfheid en een verlies van evenwicht. Decennialang hebben wetenschappers zich gericht op de hersencellen die afsterven tijdens dit proces, specifiek de neuronen die een chemische stof genaamd dopamine produceren. Recent onderzoek heeft de aandacht echter verschoven naar het immuunsysteem van de hersenen. Net zoals het lichaam witte bloedcellen heeft om infecties te bestrijden, hebben de hersenen hun eigen gespecialiseerde immuuncellen, genaamd microglia en astrocyten. Deze cellen fungeren normaal gesproken als verzorgers, die puin opruimen en neuronen beschermen. Maar bij de ziekte van Parkinson kunnen ze echter overactief worden, waarbij ze een vloedgolf aan ontstekingssignalen vrijgeven die gezonde neuronen beschadigen in plaats van ze te beschermen. Deze staat van constante, laaggradige ontsteking, bekend als neuroinflammatie, wordt nu begrepen als een belangrijke drijfveer van de ziekte, die het verlies van hersencellen versnelt lang voordat bewegingsproblemen duidelijk worden.

Een nieuwe studie heeft een specifiek eiwit geïdentificeerd dat fungeert als een hoofdschakelaar voor deze schadelijke ontsteking. De onderzoekers ontdekten dat een molecuul genaamd USP15 essentieel is voor het activeren van de ontstekingsreactie in de hersenen. Wanneer dit eiwit aanwezig is, reageren de immuuncellen in de hersenen sterk op alarmsignalen, waarbij ze chemicaliën vrijgeven die het omliggende weefsel kunnen beschadigen. Wanneer het eiwit wordt verwijderd of uitgeschakeld, wordt die ontstekingsreactie aanzienlijk gedempt. In experimenten met muizen die een model vormen voor de ziekte van Parkinson, vertraagde het verwijderen van USP15 de progressie van de ziekte, verminderde het de ophoping van toxische eiwitklonters in de hersenen en zorgde het ervoor dat de dieren langer leefden. De studie suggereert dat het mogelijk is om door dit specifieke eiwit te targeten, het immuunsysteem van de hersenen te kalmeren en neuronen te beschermen tegen de schade die leidt tot Parkinson.

Het onderzoeksteam begon met het testen van hoe USP15 functioneert in de immuuncellen van de hersenen. Ze creëerden muizen die genetisch gemanipuleerd waren om het USP15-eiwit te missen in ofwel hun microglia of hun astrocyten. Om te zien hoe deze cellen op stress reageerden, infecteerden ze de muizen met een parasiet die ernstige hersenontsteking veroorzaakt, vergelijkbaar met een gevaarlijke vorm van malaria. Bij normale muizen veroorzaakt deze infectie een massale immuunrespons die vaak fataal is. Echter, de muizen zonder USP15 in hun hersenimmuuncellen overleefden de infectie op veel hogere percentages. Wanneer de onderzoekers in de hersenen van deze overlevende muizen keken, ontdekten ze dat de gebruikelijke vloedgolf aan ontstekingsgenen ontbrak. De cellen activeerden simpelweg niet dezelfde agressieve defensieve mechanismen die normaal gesproken zoveel schade veroorzaken. Dit bewees dat USP15 een cruciale regulator is van hoe deze hersencellen op gevaar reageren.

Vervolgens wilde het team zien of ditzelfde mechanisme ook een rol speelde bij de ziekte van Parkinson specifiek. Ze gebruikten een muismodel dat een menselijke genetische mutatie draagt die bekend staat als de oorzaak van vroege Parkinson. Deze muizen ontwikkelen van nature klonters van een eiwit genaamd alfa-synucleïne, wat het kenmerk is van de ziekte bij mensen. De onderzoekers injecteerden deze muizen met vooraf gevormde klonters van het eiwit om het ziekteproces te versnellen. Ze vergeleken muizen met normale niveaus van USP15 met die met een defecte versie van het gen. De muizen met het defecte gen ontwikkelden symptomen veel later dan de normale muizen. Ze verloren minder gewicht, behielden hun motorische vaardigheden langer en leefden aanzienlijk langer. Wanneer de onderzoekers de hersenen van deze muizen onderzochten, vonden ze veel minder toxische eiwitklonters in de gebieden die verantwoordelijk zijn voor beweging. De afwezigheid van USP15 had de verspreiding van de ziekte effectief vertraagd.

Om precies te begrijpen hoe deze bescherming werkte, analyseerden de wetenschappers de genetische activiteit in de hersenen van de muizen. Ze ontdekten dat de muizen met het defecte USP15-gen er niet in slaagden een specifieke set genen te activeren die bekend staan als interferon-gestimuleerde genen. Deze genen maken deel uit van het antivirale afweersysteem van het lichaam, maar in de context van Parkinson lijken zij de schadelijke ontsteking aan te drijven die neuronen doodt. In normale muizen veroorzaakte de aanwezigheid van de toxische eiwitklonters een sterke piek in deze genen. In de muizen zonder functioneel USP15 werd deze piek afgetemperd. De immuuncellen bleven kalmer en de omgeving in de hersenen was minder vijandig voor de neuronen. Dit bevinding werd ook bevestigd in menselijke cellen. De onderzoekers namen menselijke stamcellen en veranderden deze in een laboratoriumschaal in microglia en astrocyten. Toen ze het USP15-gen uitschakelden in deze menselijke cellen en ze vervolgens blootstelden aan een virusachtige trigger, faalden de cellen opnieuw in het opzetten van de gebruikelijke intense ontstekingsreactie. Dit toonde aan dat de rol van USP15 geconserveerd is over verschillende soorten en fundamenteel is aan hoe menselijke hersenimmuuncellen zich gedragen.

De studie keek ook naar de vraag of dit eiwit relevant is voor echte menselijke patiënten. De onderzoekers onderzochten genetische gegevens van grote groepen mensen met de ziekte van Parkinson. Ze vonden dat een specifiek gebied in het menselijk DNA dat het USP15-gen bevat, geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte. Mensen die een bepaalde versie van dit gen dragen, hebben de neiging hogere niveaus van USP15 in hun immuuncellen te hebben. Bovendien hebben eerdere studies aangetoond dat het niveau van het USP15-eiwit in het bloed hoger is bij mensen met Parkinson vergeleken met mensen zonder de ziekte. Deze genetische link, gecombineerd met de experimentele resultaten, suggereert dat een hoog niveau van dit eiwit een risicofactor voor de ziekte kan zijn. De onderzoekers merkten ook op dat USP15 vaak in dezelfde hersencellen wordt gevonden als andere eiwitten die bekend staan als betrokken bij Parkinson, zoals LRRK2 en alfa-synucleïne, waardoor het zich precies in het centrum van de moleculaire machinerie van de ziekte bevindt.

De implicaties van deze bevindingen zijn aanzienlijk voor de manier waarop wetenschappers de behandeling van Parkinson in de toekomst kunnen benaderen. Lange tijd lag de focus op het vervangen van verloren dopamine of het opruimen van toxische eiwitklonters. Deze studie suggereert een andere strategie: het kalmeren van het immuunsysteem van de hersenen voordat het onomkeerbare schade aanricht. Door een manier te vinden om de activiteit van USP15 te verminderen, zou het mogelijk zijn om de ontstekingscyclus te stoppen die de ziekte voortstuwt. De onderzoekers benadrukken dat hoewel hun werk in muizen en menselijke cellen veelbelovend is, het nog in een vroeg stadium verkeert. Ze hebben aangetoond dat het verwijderen van dit eiwit de hersenen beschermt, maar ze hebben nog geen medicijnen getest die de activiteit ervan veilig kunnen verlagen bij mensen. Echter, de identificatie van USP15 als een belangrijke drijfveer van neuroinflammatie biedt een helder nieuw doelwit voor medicijnontwikkelaars. Als een medicijn kan worden ontworpen om dit specifieke eiwit te blokkeren, zou het potentieel de progressie van de ziekte van Parkinson kunnen vertragen, waardoor beweging en de kwaliteit van leven voor patiënten veel langer behouden blijven dan nu mogelijk is.