USP15 REGULATES NEUROINFLAMMATION AND DRIVES PATHOGENESIS IN SYNUCLEINOPATHIES

La malattia di Parkinson è una condizione che sottrae lentamente a una persona la capacità di muoversi, causando tremori, rigidità e perdita di equilibrio. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati sulle cellule cerebrali che muoiono durante questo processo, specificamente i neuroni che producono una sostanza chimica chiamata dopamina. Tuttavia, la ricerca recente ha spostato l'attenzione verso il sistema immunitario del cervello. Proprio come il corpo possiede i globuli bianchi per combattere le infezioni, il cervello ha le proprie cellule immunitarie specializzate chiamate microglia e astrociti. Queste cellule normalmente agiscono come custodi, pulendo i detriti e proteggendo i neuroni. Ma nella malattia di Parkinson, possono diventare iperattive, rilasciando un'ondata di segnali infiammatori che danneggiano i neuroni sani invece di proteggerli. Questo stato di costante infiammazione di basso livello, noto come neuroinfiammazione, è ora compreso come un importante motore della malattia, che accelera la perdita di cellule cerebrali molto prima che i problemi di movimento diventino evidenti.

Un nuovo studio ha identificato una specifica proteina che funge da interruttore principale per questa dannosa infiammazione. I ricercatori hanno scoperto che una molecola chiamata USP15 è essenziale per attivare la risposta infiammatoria del cervello. Quando questa proteina è presente, le cellule immunitarie nel cervello reagiscono con forza ai segnali di pericolo, rilasciando sostanze chimiche che possono danneggiare i tessuti circostanti. Quando la proteina viene rimossa o disattivata, quella reazione infiammatoria viene significativamente attenuata. In esperimenti condotti su topi che simulano la malattia di Parkinson, la rimozione di USP15 ha rallentato la progressione della malattia, ridotto l'accumulo di ammassi proteici tossici nel cervello e permesso agli animali di vivere più a lungo. Lo studio suggerisce che, prendendo di mira questa singola proteina, potrebbe essere possibile calmare il sistema immunitario del cervello e proteggere i neuroni dal danno che porta al Parkinson.

Il team di ricerca ha iniziato testando come USP15 funzioni nelle cellule immunitarie del cervello. Hanno creato topi geneticamente modificati per privare la microglia o gli astrociti della proteina USP15. Per vedere come queste cellule reagivano allo stress, hanno infettato i topi con un parassita che causa una grave infiammazione cerebrale, simile a una forma pericolosa di malaria. Nei topi normali, questa infezione scatena una massiccia risposta immunitaria che è spesso fatale. Tuttavia, i topi privi di USP15 nelle cellule immunitarie cerebrali sono sopravvissuti all'infezione con tassi molto più elevati. Quando i ricercatori hanno guardato all'interno dei cervelli di questi topi sopravvissuti, hanno scoperto che il solito flusso di geni infiammatori era assente. Le cellule semplicemente non avevano attivato gli stessi meccanismi di difesa aggressivi che di solito causano così tanti danni. Ciò ha dimostrato che USP15 è un regolatore critico di come queste cellule cerebrali rispondono al pericolo.

Successivamente, il team voleva vedere se questo stesso meccanismo giocasse un ruolo specificamente nella malattia di Parkinson. Hanno utilizzato un modello di topo che porta una mutazione genetica umana nota per causare il Parkinson a esordio precoce. Questi topi sviluppano naturalmente ammassi di una proteina chiamata alfa-sinucleina, che è il segno distintivo della malattia negli esseri umani. I ricercatori hanno iniettato in questi topi ammassi pre-formati della proteina per accelerare il processo della malattia. Hanno confrontato topi con livelli normali di USP15 con quelli che avevano una versione interrotta del gene. I topi con il gene interrotto hanno sviluppato i sintomi molto più tardi rispetto ai topi normali. Hanno perso meno peso, hanno mantenuto le capacità motorie per un tempo più lungo e sono vissuti significamente più a lungo. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli di questi topi, hanno trovato molti meno ammassi proteici tossici nelle aree responsabili del movimento. L'assenza di USP15 aveva efficacemente rallentato la diffusione della malattia.

Per capire esattamente come funzionasse questa protezione, gli scienziati hanno analizzato l'attività genetica nei cervelli dei topi. Hanno scoperto che i topi con il gene USP15 interrotto non riuscivano ad attivare un set specifico di geni noti come geni stimolati dall'interferone. Questi geni fanno parte del sistema di difesa antivirale del corpo, ma nel contesto del Parkinson, sembrano guidare l'infiammazione dannosa che uccide i neuroni. Nei topi normali, la presenza degli ammassi proteici tossici innescava un forte aumento di questi geni. Nei topi senza USP15 funzionale, questo picco era smorzato. Le cellule immunitarie rimanevano più calme e l'ambiente cerebrale era meno ostile per i neuroni. Questa scoperta è stata confermata anche in cellule umane. I ricercatori hanno preso cellule staminali umane e le hanno trasformate in microglia e astrociti in un piatto di laboratorio. Quando hanno disattivato il gene USP15 in queste cellule umane e le hanno esposte a un trigger simile a un virus, le cellule non sono riuscite a montare la solita intensa risposta infiammatoria. Ciò ha dimostrato che il ruolo di USP15 è conservato tra le specie ed è fondamentale per il comportamento delle cellule immunitarie cerebrali umane.

Lo studio ha anche esaminato se questa proteina fosse rilevante per i pazienti umani reali. I ricercatori hanno esaminato i dati genetici da grandi gruppi di persone con la malattia di Parkinson. Hanno scoperto che una specifica regione del DNA umano contenente il gene USP15 è associata a un aumento del rischio di sviluppare la malattia. Le persone che portano una certa versione di questo gene tendono ad avere livelli più elevati di USP15 nelle loro cellule immunitarie. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che il livello di proteina USP15 nel sangue è più alto nelle persone con il Parkinson rispetto a quelle senza. Questo legame genetico, combinato con i risultati sperimentali, suggerisce che alti livelli di questa proteina possano essere un fattore di rischio per la malattia. I ricercatori hanno anche notato che USP15 si trova spesso nelle stesse cellule cerebrali di altre proteine note per essere coinvolte nel Parkinson, come LRRK2 e alfa-sinucleina, posizionandola proprio al centro della macchina molecolare della malattia.

Le implicazioni di queste scoperte sono significative per il modo in cui gli scienziati potrebbero approcciare il trattamento del Parkinson in futuro. Per molto tempo, l'attenzione si è concentrata sulla sostituzione della dopamina perduta o sulla rimozione degli ammassi proteici tossici. Questo studio suggerisce una strategia diversa: calmare il sistema immunitario del cervello prima che causi danni irreversibili. Trovando un modo per ridurre l'attività di USP15, potrebbe essere possibile fermare il ciclo infiammatorio che spinge in avanti la malattia. I ricercatori sottolineano che, sebbene il loro lavoro sui topi e sulle cellule umane sia promettente, si tratta ancora di una fase iniziale. Hanno dimostrato che la rimozione di questa proteina protegge il cervello, ma non hanno ancora testato farmaci che possano ridurre in sicurezza la sua attività nelle persone. Tuttavia, l'identificazione di USP15 come un driver chiave della neuroinfiammazione fornisce un nuovo bersaglio chiaro per lo sviluppo di farmaci. Se si potesse progettare un farmaco in grado di bloccare questa specifica proteina, potrebbe potenzialmente rallentare la progressione della malattia di Parkinson, preservando il movimento e la qualità della vita dei pazienti per molto più tempo di quanto sia attualmente possibile.