PRNP mutations initially generate an alternatively misfolded PrP species that dissuades prion replication
यह अध्ययन प्रकट करता है कि PRNP उत्परिवर्तन (mutations) प्रारंभ में एक सुरक्षात्मक, वैकल्पिक रूप से मिसफोल्डेड PrP प्रजाति (PrPAM) उत्पन्न करते हैं जो प्रियन प्रतिकृति (prion replication) का प्रतिरोध करती है, जो जन्म से उत्परिवर्तनों की उपस्थिति के बावजूद आनुवंशिक प्रियन रोगों की विलंबित-शुरुआत (late-onset) की प्रकृति के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण प्रदान करता है।
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प्रियन रोग (Prion diseases) दुर्लभ लेकिन विनाशकारी विकारों का एक समूह है जो मनुष्यों और जानवरों के मस्तिष्क को प्रभावित करते हैं। ये बीमारियाँ, जिनमें मनुष्यों में क्रुट्ज़फेल्ड-जैकब रोग और मवेशियों में मैड काउ डिजीज जैसी स्थितियाँ शामिल हैं, प्रियन प्रोटीन नामक एक सामान्य प्रोटीन के एक दोषपूर्ण संस्करण के कारण होती हैं। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, यह प्रोटीन तंत्रिका कोशिकाओं की सतह पर रहता है और बिना किसी समस्या के अपने कर्तव्यों का पालन करता है। हालाँकि, जब यह गलत तरीके से मुड़ जाता है (misfold)—एक अजीब, कठोर आकार में—तो यह विषाक्त और संक्रामक हो जाता है। यह विकृत संस्करण एक टेम्पलेट की तरह कार्य करता है, जो पास के स्वस्थ प्रोटीनों को उसी बुरे आकार में मुड़ने के लिए मजबूर करता है, जिससे एक ऐसी श्रृंखला बनती है जो मस्तिष्क के ऊतकों को नष्ट कर देती है। जबकि कुछ लोग दूषित मांस खाने या चिकित्सा संबंधी दुर्घटनाओं के माध्यम से इन बीमारियों के शिकार होते हैं, अन्य एक आनुवंशिक उत्परिवर्तन (genetic mutation) के कारण इनका शिकार होते हैं जो उनके अपने प्रोटीनों को गलत तरीके से मुड़ने के प्रति संवेदनशील बनाता है। दशकों से, वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि ये आनुवंशिक उत्परिवर्तन वास्तव में बीमारी को कैसे ट्रिगर करते हैं, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि उत्परिवर्तन वाले लोग इसके साथ पैदा होते हैं लेकिन अक्सर बहुत अधिक उम्र तक लक्षण नहीं दिखाते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम इस रहस्य को सुलझाने के लिए इस बात पर ध्यान केंद्रित करके निकली कि जब एक उत्परित (mutant) प्रोटीन गलत होने लगता है, तो उसके शुरुआती क्षण क्या होते हैं। उन्होंने दो विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया, जिन्हें D178N और E200K के रूप में जाना जाता है, जो वंशानुगत प्रियन रोग के सामान्य कारण हैं। पूरे जीवित जानवर के शोर के बिना इन घटनाओं को देखने के लिए, उन्होंने कल्चर किए गए मस्तिष्क कोशिकाओं का उपयोग किया जिन्हें उनके अपने प्राकृतिक प्रियन प्रोटीनों से मुक्त कर दिया गया था। इन खाली कोशिकाओं में, उन्होंने बैंक वोल्स (bank volles), जो एक छोटा कृंतक (rodent) है जिसका प्रोटीन असामान्य रूप से प्रियन बनाने में सक्षम है, के उत्परित प्रियन प्रोटीन को पेश किया। शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि उत्परित प्रोटीन तुरंत संक्रामक, रोगजनक रूप में बदल जाएगा। इसके बजाय, उन्होंने कुछ अप्रत्याशित पाया: उत्परिवर्तनों ने प्रोटीनों को पूरी तरह से एक अलग प्रकार की विकृत संरचना में मोड़ दिया। शोधकर्ताओं ने इस नए रूप को PrPAM नाम दिया।
यह नव-खोजा गया PrPAM, घातक प्रियन से भिन्न है। यह प्रोटीन का एक ऐसा गुच्छा है जो कुछ एंजाइमों, विशेष रूप से थर्मोलिसिन (thermolysin) नामक एक पाचन एंजाइम द्वारा टूटने का विरोध करता है, लेकिन इसमें अन्य कोशिकाओं को संक्रमित करने या बीमारी फैलाने की क्षमता नहीं है। वास्तव में, PrPAM की उपस्थिति एक ढाल के रूप में कार्य करती प्रतीत होती है। जब शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं को वास्तविक प्रियनों से संक्रमित करने की कोशिश की, तो उत्परित प्रोटीनों वाली कोशिकाएं काफी हद तक संक्रमण का प्रतिरोध करने में सफल रहीं। वे स्वस्थ रहीं जबकि सामान्य प्रोटीन वाली कोशिकाएं जल्दी ही संक्रमित हो गईं। इससे पता चलता है कि आनुवंशिक उत्परिवर्तन तुरंत एक रोगजनक बीज (disease seed) नहीं बनाता है; बल्कि, यह पहले प्रोटीन का एक सुरक्षात्मक, गलत तरीके से मुड़ा हुआ संस्करण बनाता है जो वास्तव में खतरनाक प्रकार के निर्माण को रोकता है।
अध्ययन ने यह भी जांचा कि क्या यह सुरक्षात्मक अवरोध समय के साथ बना रहता है या इसे दवाओं द्वारा तोड़ा जा सकता है। शोधकर्ताओं ने उन छोटे अणुओं (small molecules) के साथ कोशिकाओं का उपचार किया जो अन्य संदर्भों में प्रियन रोगों को रोकने के लिए जाने जाते हैं। इन दवाओं ने संक्रमित कोशिकाओं में संक्रामक प्रियन के स्तर को सफलतापूर्वक कम कर दिया, लेकिन उत्परित कोशिकाओं में PrPAM के स्तर पर उनका कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इसने पुष्टि की कि PrPAM एक अलग इकाई है, न कि संक्रामक रूप की ओर जाने वाला केवल एक चरण। इसके अलावा, जब टीम ने उन युवा चूहों का निरीक्षण किया जिनमें समान आनुवंशिक उत्परिवर्तन थे, तो उन्होंने जानवरों के मस्तिष्क में बीमारी के लक्षण दिखने से बहुत पहले ही इन PrPAM गुच्छों को पाया। सुरक्षात्मक गुच्छे बीमारी पकड़ने से महीनों, शायद वर्षों पहले वहां मौजूद थे।
सबसे आश्चर्यजनक निष्कर्षों में से एक उस आनुवंशिक परिवर्तन का परीक्षण करना था जो लोगों को प्रियन रोग से बचाता है। वैज्ञानिकों का लंबे समय से मानना था कि यह सुरक्षात्मक परिवर्तन प्रोटीनों को शुरू में गलत तरीके से मुड़ने से रोककर काम करता है। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने अपनी कोशिकाओं में उत्परित प्रोटीनों के साथ इस सुरक्षात्मक परिवर्तन को जोड़ा, तो PrPAM की मात्रा वास्तव में बढ़ गई। सुरक्षात्मक परिवर्तन ने गलत तरीके से मुड़े हुए गुच्छों के निर्माण को नहीं रोका; इसके बजाय, यह इस विकृत अवस्था को बढ़ावा देता प्रतीत हुआ। यह सुझाव देता है कि सुरक्षात्मक परिवर्तन प्रोटीन को इस हानिरहित, विकृत अवस्था में धकेलकर काम करता है, जिससे वह प्रभावी रूप से वहीं फंस जाता है ताकि वह संक्रामक संस्करण में परिवर्तित न हो सके।
शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि आनुवंशिक प्रियन रोग की कहानी स्वस्थ से बीमार होने वाले एक साधारण स्विच की तरह नहीं है। मौजूद आनुवंशिक उत्परिवर्तन शुरुआत में इस वैकल्पिक, विकृत प्रजाति को उत्पन्न करते हैं जो बीमारी के विरुद्ध एक बाधा के रूप में कार्य करती है। यह समझाता है कि क्यों इन उत्परिवर्तनों वाले लोग दशकों तक बिना लक्षणों के जीवित रह सकते हैं; उनका शरीर लगातार प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण बना रहा होता है जो संक्रामक होने का विरोध करता है। हालाँकि, अंततः यह सुरक्षात्मक प्रणाली विफल हो जाती है, और संक्रामक प्रियन नियंत्रण ले लेता है, जिससे रोग उत्पन्न होता है। हालांकि यह अध्ययन अभी तक पूरी तरह से यह स्पष्ट नहीं कर पाया है कि यह सुरक्षा अंततः क्यों और कैसे टूट जाती है, लेकिन यह इन घातक विकारों के शुरुआती चरणों के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। इस मध्यवर्ती, सुरक्षात्मक अवस्था की पहचान करके, यह शोध यह समझने का एक नया मार्ग खोलता है कि बीमारी कैसे शुरू होती है और शायद इस सुरक्षात्मक अवरोध को लंबे समय तक कैसे बनाए रखा जा सकता है।
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