PRNP mutations initially generate an alternatively misfolded PrP species that dissuades prion replication
Questo studio rivela che le mutazioni di PRNP generano inizialmente una specie di PrP ripiegata in modo alternativo e protettiva (PrPAM) che resiste alla replicazione dei prioni, offrendo una potenziale spiegazione per la natura a esordio tardivo delle malattie prioniche genetiche nonostante la presenza di mutazioni fin dalla nascita.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Le malattie da prioni sono un gruppo raro ma devastante di disturbi che colpiscono il cervello di esseri umani e animali. Queste malattie, che includono condizioni come la malattia di Creutzfeldt-Jakob negli esseri umani e la mucca pazza nel bestiame, sono causate da una versione deviata di una normale proteina chiamata proteina del prione. In un cervello sano, questa proteina si trova sulla superficie delle cellule nervose e svolge i suoi compiti senza problemi. Tuttavia, quando si ripiega in modo errato — torcendo in una forma strana e rigida — diventa tossica e infettiva. Questa versione malformata agisce come un modello, costringendo le proteine sane vicine a torcersi nella stessa forma errata, creando una reazione a catena che distrugge il tessuto cerebrale. Mentre alcune persone contraggono queste malattie mangiando carne contaminata o attraverso incidenti medici, altre ereditano una mutazione genetica che rende le proprie proteine soggette a un ripiegamento errato. Per decenni, gli scienziati hanno faticato a comprendere esattamente come queste mutazioni genetiche inneschino la malattia, specialmente poiché le persone che portano la mutazione ne sono dotate dalla nascita, ma spesso non mostrano sintomi fino a un'età molto avanzata.
Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di risolvere questo mistero osservando i primissimi momenti in cui una proteina mutante inizia a sbagliare. Si sono concentrati su due specifiche modifiche genetiche, note come D178N ed E200K, che sono cause comuni di malattia prionica ereditaria. Per osservare questi eventi senza il rumore di un intero animale vivente, hanno utilizzato cellule cerebrali coltivate che erano state private delle loro naturali proteine del prione. In queste cellule vuote, hanno introdotto le versioni mutate della proteina del prione trovate nei vole di campo, un piccolo roditore la cui proteina è insolitamente brava a formare prioni. I ricercatori si aspettavano di vedere le proteine mutate trasformarsi immediatamente nella forma infettiva e patogena. Inveve, hanno scoperto qualcosa di inaspettato: le mutazioni causavano il ripiegamento delle proteine in una struttura malformata del tutto diversa. I ricercatori hanno chiamato questa nuova forma PrPAM.
Questa PrPAM appena scoperta è distinta dal prione mortale. È un ammasso di proteine che resiste alla degradazione da parte di certi enzimi, nello specifico un enzima digestivo chiamato termolisina, ma non possiede la capacità di infettare altre cellule o di diffondere la malattia. Infatti, la presenza di PrPAM sembra agire come uno scudo. Quando i ricercatori hanno cercato di infettare queste cellule con veri prioni, le cellule contenenti le proteine mutate e i loro ammassi di PrPAM hanno resistito ampiamente all'infezione. Esse sono rimaste sane, mentre le cellule con proteine normali sono diventate rapidamente infette. Ciò suggerisce che la mutazione genetica non crea immediatamente un seme di malattia; piuttosto, crea prima una versione protettiva e ripiegata in modo errato della proteina che blocca la formazione della versione veramente pericolosa.
Lo studio ha anche esaminato se questa barriera protettiva regga nel tempo o se possa essere spezzata dai farmaci. I ricercatori hanno trattato le cellule con piccole molecole note per fermare le malattie da prione in altri contesti. Questi farmaci hanno ridotto con successo i livelli di prione infettivo nelle cellule infette, ma non hanno avuto alcun effetto sui livelli di PrPAM nelle cellule mutate. Ciò ha confermato che la PrPAM è un'entità separata, non solo un passaggio sulla strada verso la forma infettiva. Inoltre, quando il team ha osservato giovani topi che portavano le stesse mutazioni genetiche, ha trovato questi stessi ammassi di PrPAM nei cervelli degli animali molto prima che i topi mostrassero segni di malattia. Gli ammassi protettivi erano presenti per mesi, forse anni, prima che la malattia prendesse finalmente il sopravvento.
Uno dei risultati più sorprendenti è arrivato dal test di una modifica genetica nota per proteggere le persone dalla malattia da prioni. Gli scienziati avevano a lungo creduto che questa modifica protettiva funzionasse impedendo alle proteine di ripiegarsi in modo errato fin dall'inizio. Tuttavia, quando i ricercatori hanno aggiunto questa modifica protettiva alle proteine mutate nelle loro cellule, la quantità di PrPAM è effettivamente aumentata. La modifica protettiva non ha impedito la formazione dell'ammasso malformato; sembrava invece incoraggiarne la formazione. Questo suggerisce che la modifica protettiva funzioni spingendo la proteina in questo stato malformato e innocuo, intrappolandola efficacemente lì affinché non possa trasformarsi nella versione infettiva.
I ricercatori hanno concluso che la storia della malattia prionica genetica è più complessa di un semplice interruttore che passa da sano a malato. Le mutazioni genetiche presenti dalla nascita generano inizialmente questa specie alternativa e malformata che funge da barriera contro la malattia. Questo spiega perché le persone con queste mutazioni possano vivere per decenni senza sintomi; i loro corpi producono costantemente una versione della proteina che resiste al diventare infettiva. Alla fine, tuttavia, questo sistema protettivo fallisce e il prione infettivo prende il sopravvento, portando alla malattia. Sebbene lo studio non spieghi ancora esattamente come o perché questa protezione alla fine ceda, offre una nuova prospettiva sugli stadi iniziali di questi fatali disturbi. Identificando questo stato intermedio e protettivo, la ricerca apre una nuova strada per comprendere come la malattia abbia inizio e, forse, come mantenere intatta la barriera protettiva per più tempo.
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