PRNP mutations initially generate an alternatively misfolded PrP species that dissuades prion replication
这项研究表明，PRNP 突变最初会产生一种具有保护性的、另一种错误折叠的 PrP 物种（PrPAM），该物种能够抵抗朊病毒的复制，从而为尽管存在突变但仍表现为晚发性遗传性朊病毒疾病提供了潜在的解释。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
朊毒体疾病是一组罕见但具有毁灭性的疾病，影响人类和动物的大脑。这些疾病（包括人类的克雅氏病和牛的疯牛病）是由一种被称为朊毒体蛋白的正常蛋白质的异常版本引起的。在健康的大脑中，这种蛋白质位于神经细胞表面，并能正常履行其职责。然而，当它发生错误折叠——扭曲成一种奇怪且僵硬的形状时，它就会变得具有毒性和传染性。这种畸形的版本就像一个模板，迫使附近的健康蛋白质也扭曲成同样的坏形状，从而产生一种破坏脑组织的连锁反应。虽然有些人是通过食用受污染的肉类或通过医疗事故感染了这些疾病，但另一些人则是继承了某种基因突变，使得他们自身的蛋白质容易发生错误折叠。几十年来，科学家们一直难以理解这些基因突变究竟是如何触发疾病的，尤其是因为携带这些突变的人虽然出生时就带有该基因，但通常直到年纪较大时才会出现症状。
一个研究小组试图通过观察突变蛋白开始出错的最早时刻来解开这个谜团。他们专注于两种被称为 D178N 和 E200K 的特定基因变化，这两种变化是遗传性朊毒体疾病的常见诱因。为了在没有整个活体动物干扰的情况下观察这些事件，他们使用了被剥离了自身天然朊毒体蛋白的培养脑细胞。在这些“空”细胞中，他们引入了来自中华鼠（一种其蛋白质极易形成朊毒体的微型啮齿动物）的突变版本朊毒体蛋白。研究人员原本预期会看到突变蛋白立即转化为具有传染性的致病形式。然而，他们发现了一些意想不到的情况：这些突变导致蛋白质折叠成了另一种完全不同的畸形结构。研究人员将这种新发现的形式命名为 PrPAM。
这种新发现的 PrPAM 与致命的朊毒体截然不同。它是一种能够抵抗特定酶（特别是名为热解酶的消化酶）分解的蛋白质聚集体，但它并不具备感染其他细胞或传播疾病的能力。事实上，PrPAM 的存在似乎起到了一种屏蔽作用。当研究人员尝试用真正的朊毒体感染这些细胞时，含有突变蛋白和 PrPAM 聚集体的细胞表现出了极强的抗感染能力。它们保持健康，而含有正常蛋白质的细胞则迅速被感染。这表明，基因突变并非立即产生致病种子，而是首先创造出一种保护性的、错误折叠的版本的蛋白质，从而阻断了真正危险形式的形成。
研究还探讨了这种保护屏障是否能经受时间的考验，或者是否会被药物打破。研究人员使用了一些在其他背景下可以阻止朊毒体疾病的小分子进行处理。这些药物成功降低了受感染细胞中传染性朊毒体的水平，但对突变细胞中的 PrPAM 水平没有影响。这证实了 PrPAM 是一个独立的实体，而不仅仅是通往传染形式道路上的一个步骤。此外，当团队观察携带相同基因突变的年轻小鼠时，发现这些小鼠的大脑中在出现任何疾病迹象之前，就已经存在这些 PrPAM 聚集体。这些保护性聚集体在小鼠出现疾病之前已经存在了数月甚至数年之久。
其中最令人惊讶的发现之一是测试了一种已知能保护人类免受朊毒体疾病影响的基因变化。科学家们长期以来一直认为，这种保护性变化是通过阻止蛋白质发生错误折叠来实现的。然而，当研究人员将这种保护性变化添加到细胞中的突变蛋白时，PrPAM 的数量反而增加了。这种保护性变化并没有阻止错误折叠聚集体的形成；相反，它似乎促进了这种形成。这表明，该保护性变化是通过将蛋白质推向这种无害的、错误折叠的状态来发挥作用的，从而有效地将其困在该状态中，使其无法转化为传染性版本。
研究人员得出结论，遗传性朊毒体疾病的故事比一个简单的从健康到患病的开关切换要复杂得多。基因突变在出生时产生的初始状态是生成这种替代性的、错误折叠的物种，它充当了疾病的屏障。这解释了为什么携带这些突变的人可以健康生活数十年而不出现症状；他们的身体一直在产生一种能够抵抗传染性的蛋白质版本。然而，最终这种保护机制会失效，传染性朊毒体会接管控制权，导致疾病发生。虽然这项研究尚未完全解释这种保护机制究竟为何以及如何失效，但它为理解疾病的早期阶段提供了一个全新的视角。通过识别出这种中间态的保护状态，这项研究为理解疾病如何开始，以及如何让这种保护屏障维持更长时间，开辟了一条新的路径。
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