PRNP mutations initially generate an alternatively misfolded PrP species that dissuades prion replication
Diese Studie zeigt auf, dass PRNP-Mutationen anfänglich eine protektive, alternativ fehlgefaltete PrP-Spezies (PrPAM) erzeugen, die der Prionenreplikation widersteht, was eine potenzielle Erklärung für den spät einsetzenden Charakter genetischer Prionenerkrankungen trotz des Vorhandenseins von Mutationen ab der Geburt bietet.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Prionenerkrankungen sind eine seltene, aber verheerende Gruppe von Störungen, die das Gehirn von Menschen und Tieren betreffen. Diese Krankheiten, zu denen unter anderem die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen und die BSE („Mad Cow Disease“) bei Rindern gehören, werden durch eine fehlerhafte Version eines normalen Proteins namens Prion-Protein verursacht. In einem gesunden Gehirn sitzt dieses Protein auf der Oberfläche der Nervenzellen und erfüllt seine Aufgaben ohne Probleme. Wenn es sich jedoch falsch faltet – sich also in eine seltsame, starre Form verbiegt – wird es toxisch und infektiös. Diese missgebildete Version wirkt wie eine Vorlage, die benachbarte gesunde Proteine dazu zwingt, sich in dieselbe schlechte Form zu verbiegen, was eine Kettenreaktion auslöst, die das Hirngewebe zerstört. Während einige Menschen diese Krankheiten durch den Verzehr von kontaminiertem Fleisch oder durch medizinische Unfälle bekommen, erben andere eine genetische Mutation, die ihre eigenen Proteine anfällig für eine Fehlfaltung macht. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler darum gerungen zu verstehen, wie genau diese genetischen Mutationen die Krankheit auslösen, insbesondere da Menschen, die die Mutation tragen, mit ihr geboren werden, aber oft erst viel später Symptome zeigen.
Ein Forscherteam setzte sich zum Ziel, dieses Rätsel zu lösen, indem es die allerersten Momente untersuchte, in denen ein mutiertes Protein beginnt, „falsch“ zu werden. Sie konzentrierten sich auf zwei spezifische genetische Veränderungen, die als D178N und E200K bekannt sind und häufige Ursachen für erbliche Prionenerkrankungen darstellen. Um diese Ereignisse ohne das „Rauschen“ eines ganzen lebenden Tieres zu beobachten, verwendeten sie kultivierte Gehirnzellen, die von ihren eigenen natürlichen Prion-Proteinen befreit worden waren. In diese leeren Zellen führten sie die mutierten Versionen des Prion-Proteins von Wühlmäusen ein, einem kleinen Nagetier, dessen Protein ungewöhnlich gut darin ist, Prionen zu bilden. Die Forscher erwarteten zu sehen, dass die mutierten Proteine sofort in die infektiöse, krankheitsverursachende Form übergehen würden. Stattdessen entdeckten sie etwas Unerwartetes: Die Mutationen verursachten, dass sich die Proteine in eine völlig andere Art von missgebildeter Struktur falteten. Die Forscher nannten diese neue Form PrPAM.
Dieses neu entdeckte PrPAM unterscheidet sich vom tödlichen Prion. Es ist ein Proteinklumpen, der resistent gegen den Abbau durch bestimmte Enzyme ist, speziell gegen das Verdauungsenzym Thermolysin, besitzt aber nicht die Fähigkeit, andere Zellen zu infizieren oder die Krankheit zu verbreiten. Tatsächlich scheint die Anwesenheit von PrPAM wie ein Schutzschild zu wirken. Als die Forscher versuchten, diese Zellen mit echten Prionen zu infizieren, zeigten die Zellen, die die mutierten Proteine und deren PrPAM-Klumpen enthielten, weitgehend eine Resistenz gegen die Infektion. Sie blieben gesund, während Zellen mit normalen Proteinen schnell infiziert wurden. Dies deutet darauf hin, dass die genetische Mutation nicht sofort einen „Krankheitskeim“ erzeugt, sondern zuerst eine schützende, missgefaltete Version des Proteins erschafft, die die Bildung der wirklich gefährlichen Art blockiert.
Die Studie untersuchte auch, ob diese Schutzbarriere über die Zeit Bestand hat oder durch Medikamente durchbrochen werden kann. Die Forscher behandelten die Zellen mit kleinen Molekülen, die Prionenerkrankungen in anderen Kontexten stoppen. Diese Medikamente reduzierten erfolgreich die Menge des infektiösen Prions in infizierten Zellen, hatten aber keinen Effekt auf die Menge an PrPAM in den mutierten Zellen. Dies bestätigte, dass PrPAM ein eigenständiges Gebilde ist und nicht nur ein Zwischenschritt auf dem Weg zur infektiösen Form. Als das Team zudem junge Mäuse untersuchte, die dieselben genetischen Mutationen trugen, fanden sie diese PrPAM-Klumpen im Gehirn der Tiere lange bevor die Mäuse überhaupt Anzeichen einer Erkrankung zeigten. Die schützenden Klumpen waren Monate, vielleicht sogar Jahre vorhanden, bevor die Krankheit schließlich ausbrach.
Eine der überraschendsten Erkenntnisse kam aus dem Testen einer genetischen Veränderung, die bekanntermaßen vor der Prionenerkrankung schützt. Wissenschaftler glaubten lange Zeit, dass diese schützende Veränderung dadurch wirkt, dass sie die Fehlfaltung der Proteine von vornherein verhindert. Als die Forscher jedoch diese schützende Veränderung zu den mutierten Proteinen in ihren Zellen hinzufügten, stieg die Menge an PrPAM tatsächlich an. Die schützende Veränderung verhinderte nicht die Bildung des missgefalteten Klumpens; stattds schien sie die Bildung des Klumpens sogar zu fördern. Dies deutet darauf hin, dass die schützende Veränderung dadurch wirkt, das Protein in diesen harmlosen, missgefalteten Zustand zu drängen und es dort effektiv einzufangen, damit es sich nicht in die infektiöse Version verwandelt.
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Geschichte der genetischen Prionenerkrankung komplexer ist als ein einfacher Schalter, der von „gesund“ auf „krank“ umgelegt wird. Die genetischen Mutationen, die von Geburt an vorhanden sind, erzeugen anfangs diese alternative, missgefaltete Spezies, die als Barriere gegen die Krankheit fungiert. Dies erklärt, warum Menschen mit diesen Mutationen Jahrzehnte ohne Symptome leben können; ihr Körper produziert ständig eine Version des Proteins, die resistent gegen Infektiosität ist. Schließlich versagt jedoch dieses Schutzsystem, und das infektiöse Prion übernimmt die Kontrolle, was zur Krankheit führt. Obwohl die Studie noch nicht genau erklärt, wie oder warum dieser Schutz schließlich zusammenbricht, bietet sie eine neue Perspektart auf die frühen Stadien dieser tödlichen Erkrankungen. Durch die Identifizierung dieses intermediären, schützenden Zustands eröffnet die Forschung einen neuen Weg, um den Beginn der Krankheit zu verstehen und vielleicht die schützende Barriere länger aufrechtzuerhalten.
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