BCKDK Inhibitors Directly Antagonize Angiotensin II Type 1 Receptor and Induce Vasodilation Independently of BCAA Catabolism or BCKDK
यह अध्ययन प्रकट करता है कि BCKDK अवरोधक (inhibitors) BCKDK को बाधित करके या BCAA चयापचय (catabolism) को नियंत्रित करके नहीं, बल्कि एंजियोटेंसिन II प्रकार 1 रिसेप्टर (AT1R) के प्रत्यक्ष ऑफ-टारगेट प्रतिपक्षी (antagonism) के माध्यम से वासोडिलेशन (vasodilation) उत्पन्न करते हैं और रक्तचाप को कम करते हैं।
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मानव शरीर अपने विशाल वाहिकाओं के नेटवर्क में रक्त के सुचारू प्रवाह को बनाए रखने के लिए रसायनों के एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है। जब यह प्रणाली लड़खड़ाती है, तो रक्तचाप बढ़ सकता है, जिससे हृदय पर दबाव पड़ता है और हृदय गति रुकने (हार्ट फेलियर) का जोखिम बढ़ जाता है। वर्षों से, वैज्ञानिक 'ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड' नामक पोषक तत्वों के एक समूह पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं, जो प्रोटीन युक्त खाद्य पदार्थों में पाए जाने वाले आवश्यक निर्माण खंड हैं। हार्ट फेलियर या मेटाबॉलिक रोगों से पीड़ित लोगों में, इन अमीनो एसिड का स्तर अक्सर खतरनाक रूप具合 तक बढ़ जाता है। इसे ठीक करने के लिए, शोधकर्ताओं ने ऐसे ड्रग्स विकसित किए जो इन अमीनो एसिड को तोड़ने की शरीर की प्राकृतिक प्रक्रिया को तेज कर सकें, इस उम्मीद में कि उन्हें दूर करने से हृदय की रक्षा होगी। माना जाता था कि ये दवाएं एक विशिष्ट एंजाइम को सक्रिय करके काम करती हैं, जो एक आणविक मशीन की तरह है जो यह नियंत्रित करती है कि शरीर इन पोषक तत्वों को कैसे संसाधित करता है।
हालाँकि, एक नया अध्ययन बताता है कि इन दवाओं के पीछे की कहानी मूल धारणा से कहीं अधिक जटिल है। जबकि इन दवाओं ने चूहों में रक्तचाप को कम किया और रक्त वाहिकाओं को आराम दिया, उन्होंने अमीनो एसिड की समस्या को ठीक करके या उस एंजाइम के साथ अंतःक्रिया करके ऐसा नहीं किया जिसे लक्षित करने के लिए उन्हें बनाया गया था। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने पाया कि ये दवाएं एक पूरी तरह से अलग ताले के लिए मास्टर कुंजी की तरह काम करती हैं: रक्त वाहिकाओं की सतह पर मौजूद एक रिसेप्टर, जो सामान्यतः एंजियोटेंसिन II नामक हार्मोन के जवाब में वाहिकाओं को सिकोड़ देता है। इस रिसेप्टर को सीधे ब्लॉक करके, दवाएं वाहिकाओं को फैलने के लिए मजबूर कर देती हैं, जो एक ऐसा तंत्र है जिसका अमीनो एसिड को साफ करने के इरादे से कोई लेना-देना नहीं है। यह खोज बताती है कि पिछले अध्ययनों में देखे गए हृदय संबंधी लाभ इस अप्रत्याशित दुष्प्रभाव से आए हैं, न कि इच्छित मेटाबॉलिक सुधार से, जो भविष्य के उपचारों में इन दवाओं के उपयोग के बारे में महत्वपूर्ण प्रश्न खड़े करती है।
इस खोज की यात्रा एक सरल अवलोकन से शुरू हुई जो मौजूदा सिद्धांत में फिट नहीं बैठ रहा था। वैज्ञानिकों ने पहले दिखाया था कि BCKDK ज्ञात ड्रग्स चूहों में रक्तचाप को कम कर सकते हैं, जो हार्ट फेलियर के इलाज के लिए एक आशाजनक परिणाम था। प्रचलित विचार यह था कि ये दवाएं ब्रांच्ड-चेन अमीनो एसिड के टूटने को बढ़ाकर काम करती हैं, जिससे अमीनो एसिड के उस जहरीले संचय को कम किया जा सके जो हृदय को नुकसान पहुँचाता है। लेकिन जब शोधकर्ताओं ने बारीकी से देखा कि ये दवाएं रक्त वाहिकाओं को कैसे प्रभावित करती हैं, तो समय-सीमा मेल नहीं खाती थी। दवाओं के संपर्क में आने के एक मिनट के भीतर ही वाहिकाएं फैल गईं। इतनी तीव्र प्रतिक्रिया ने सुझाव दिया कि दवाएं वाहिका की दीवारों की मांसपेशियों की कोशिकाओं पर सीधे कार्य कर रही हैं, न कि चयापचय (मेटाबॉलिज्म) को बदलने की धीमी, बहु-चरणीय प्रक्रिया के माध्यम से। इसकी जांच करने के लिए, उन्होंने चूहों की रक्त वाहिकाओं को निकाला और उन्हें एक चैंबर में रखा जहाँ वे तनाव को माप सकें। जब उन्होंने दवा डाली, तो वाहिकाएं तुरंत फैल गईं, भले ही शोधकर्ताओं ने नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन के लिए शरीर की प्राकृतिक प्रणाली को ब्लॉक कर दिया था, जो आमतौर पर वाहिकाओं को फैलाने में मदद करने वाला रसायन है। इसने साबित कर दिया कि दवाएं शरीर के सामान्य रासायनिक संदेशवाहकों को दरकिनार करते हुए एक प्रत्यक्ष, शक्तिशाली तंत्र के माध्यम से काम कर रही थीं।
यह निर्धारित करने के लिए कि क्या दवाएं वास्तव में अमीनो एसिड को तोड़कर काम कर रही हैं, टीम ने जेनेटिक्स का सहारा लिया। उन्होंने ऐसे चूहे बनाए जिनमें केवल उनकी स्मूथ मसल सेल्स (चिकनी पेशी कोशिकाओं), जो रक्त वाहिका की चौड़ाई को नियंत्रित करती हैं, में विशिष्ट एंजाइम BCKDK की कमी थी। इन जानवरों में, एंजाइम गायब था, इसलिए दवाओं के पास बाधित करने के लिए कुछ भी नहीं था। यदि दवाएं इस एंजाइम को लक्षित करके काम करतीं, तो उनका इन चूहों पर कोई प्रभाव नहीं पड़ना चाहिए था। फिर भी, जब शोधकर्ताओं ने इन आनुवंशिक रूप से संशोधित चूहों की रक्त वाहिकाओं पर दवाओं का परीक्षण किया, तो वाहिकाएं सामान्य चूहों की तरह ही मजबूती से फैलीं। दवाएं बिना उनके इच्छित लक्ष्य के भी बखूबी काम कर रही थीं। टीम ने एक कदम आगे बढ़ते हुए, ऐसे चूहे बनाए जो अपनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में अमीनो एसिड को बिल्कुल भी नहीं तोड़ सकते थे। इन जानवरों में भी, दवाओं ने रक्तचाप को कम किया। इन प्रयोगों ने इस संभावना को खारिज कर दिया कि दवाएं अमीनो एसिड मेटाबॉलिज्म को ठीक करके हृदय की मदद कर रही हैं। दवाएं स्पष्ट रूप से कुछ और ही कर रही थीं।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने उसी वर्ग की एक अलग दवा का परीक्षण किया, जो पहली दो दवाओं से संरचनात्मक रूप से भिन्न थी। यह नई दवा एंजाइम BCKDK का एक शक्तिशाली अवरोधक थी, जो अमीनो एसिड के टूटने को उतनी ही प्रभावी ढंग से रोकती थी जितनी कि अन्य दवाएं। हालाँकि, जब उन्होंने यह दवा चूहों को दी या रक्त वाहिकाओं में डाली, तो कुछ भी नहीं हुआ। रक्त वाहिकाएं नहीं फैलीं और रक्तचाप कम नहीं हुआ। यह एक महत्वपूर्ण सुराग था: केवल एंजाइम को रोकना लाभकारी प्रभावों के लिए पर्याप्त नहीं था। काम करने वाली दवाओं का एक विशिष्ट रासायनिक आकार साझा था, जबकि जो काम नहीं कर रही थी वह अलग दिख रही थी। इसने वैज्ञानिकों को एक अलग लक्ष्य की ओर संकेत किया, एक ऐसा लक्ष्य जिससे काम करने वाली दवाएं जुड़ सकती थीं लेकिन काम न करने वाली नहीं।
इस सुराग का पीछा करते हुए, टीम ने एंजियोटेंसिन II टाइप 1 रिसेप्टर पर ध्यान केंद्रित किया, जो रक्त वाहिका कोशिकाओं पर मौजूद एक प्रोटीन है जो रक्तचाप बढ़ाने के लिए प्रसिद्ध है। जो दवाएं इस रिसेप्टर को ब्लॉक करती हैं, उन्हें ARBs के रूप में जाना जाता है, जो उच्च रक्तचाप के लिए एक मानक उपचार है। शोधकर्ताओं को संदेह था कि अमीनो एसिड वाली दवाएं गलती से इस रिसेप्टर को भी ब्लॉक कर रही हैं। कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हुए, उन्होंने सिम्युलेट किया कि दवाएं रिसेप्टर की संरचना में कैसे फिट होती हैं। मॉडलों ने दिखाया कि काम करने वाली दवाएं रिसेप्टर की मुख्य बाइंडिंग पॉकेट में सटीक रूप से फिट बैठती हैं, वही स्थान जहाँ प्राकृतिक हार्मोन और मानक रक्तचाप की दवाएं जुड़ती हैं। उन्होंने रिसेप्टर के साथ विशिष्ट रासायनिक संबंध बनाए, जिससे उसे ऐसी स्थिति में लॉक कर दिया गया जहाँ वह अपना "सिकुड़ने का" संकेत नहीं भेज सकती थी। जो दवा विफल रही, वह इस पॉकेट में बिल्कुल भी फिट नहीं हुई। इसकी पुष्टि करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक भौतिक प्रयोग किया जहाँ उन्होंने दवा को रिसेप्टर के साथ मिलाया और फिर एक मानक रक्तचाप की दवा का उपयोग करके उसे हटाने की कोशिश की। मानक दवा ने सफलतापूर्वक दवा को विस्थापित कर दिया, जिससे सिद्ध हुआ कि वे एक ही स्थान के लिए संघर्ष कर रहे थे।
अंत में, टीम ने परीक्षण किया कि दवा रिसेप्टर के व्यवहार को जीवित कोशिकाओं के भीतर कैसे प्रभावित करती है। उन्होंने पाया कि जब दवा मौजूद थी, तो रिसेप्टर उस हार्मोन के प्रति प्रतिक्रिया करना बंद कर देता था जो सामान्यतः इसे सक्रिय करता है। हार्मोन रिसेप्टर को कोशिका के अंदर नहीं खींच सका, न ही वह सिग्नल भेजने के लिए आवश्यक सहायक प्रोटीनों को जुटा सका, और न ही मांसपेशियों के संकुचन के लिए कैल्शियम के उछाल को ट्रिगर कर सका। दवा ने अनिवार्य रूप रूप से रिसेप्टर को शांत कर दिया, जिससे वह अपना काम करने में असमर्थ हो गया। शोधकर्ताओं ने यह भी जांचा कि क्या दवा अन्य समान रिसेप्टर्स को प्रभावित करती है, जैसे कि वैसोप्रेसिन के लिए, जो जल संतुलन को नियंत्रित करता है। दवा ने इन अन्य रिसेप्टर्स को ब्लॉक नहीं किया, जिससे पता चला कि इसकी क्रिया एंजियोटेंसिन रिसेप्टर के प्रति विशिष्ट थी।
यह अध्ययन इन दवाओं के काम करने के तरीके की समझ को मौलिक रूप से बदल देता है। पिछले परीक्षणों में देखी गई हृदय सुरक्षा और रक्तचाप कम करने की घटना संभवतः दवा की एंजियोटेंसिन रिसेप्टर को सीधे ब्लॉक करने की क्षमता के कारण है, न कि अमीनो एसिड की समस्या को ठीक करने के कारण। इसका अर्थ है कि ये दवाएं 'ऑफ-टारगेट ब्लॉकर्स' के रूप में कार्य कर रही हैं, जो एक ऐसी घटना है जहाँ एक दवा उस लक्ष्य को हिट करती है जिसे लक्षित करने के लिए उसे नहीं बनाया गया था। हालांकि यह स्पष्ट करता है कि ये दवाएं क्यों काम करती हैं, यह यह भी सवाल उठाता है कि क्या वे मौजूदा रक्तचाप की दवाओं द्वारा प्रदान किए जाने वाले लाभ से परे कुछ और प्रदान करती हैं। यदि दवाएं केवल मानक ब्लॉकर्स की तरह काम कर रही हैं, तो रोगियों को समान परिणाम प्राप्त करने के लिए एक नई, महंगी दवा की आवश्यकता नहीं हो सकती है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि भविष्य के अध्ययनों को सावधानीपूर्वक विचार करना चाहिए कि क्या ये दवाएं मानक उपचारों के साथ उपयोग किए जाने पर कोई अतिरिक्त मूल्य जोड़ती हैं, या क्या उनके प्रभाव पूरी तरह से अनावश्यक (रेडंडेंट) हैं।
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