BCKDK Inhibitors Directly Antagonize Angiotensin II Type 1 Receptor and Induce Vasodilation Independently of BCAA Catabolism or BCKDK

인체는 광활한 혈관 네트워크를 통해 혈액이 원활하게 흐를 수 있도록 화학 물질의 섬세한 균형에 의존합니다. 이 시스템이 제대로 작동하지 않으면 혈압이 상승하여 심장에 부담을 주고 심부전의 위험을 높일 수 있습니다. 수년 동안 과학자들은 단백질이 풍부한 식품에서 발견되는 필수 구성 요소인 분지쇄 아미노산(branched-chain amino acids)이라 불리는 영양소 그룹에 주목해 왔습니다. 심부전이나 대사 질환이 있는 사람들의 경우, 이러한 아미노산 수치가 위험할 정도로 높게 치솟는 경우가 많습니다. 이를 해결하기 위해 연구자들은 신체가 이러한 아미노산을 분해하는 자연적인 과정을 가속화하도록 설계된 약물을 개발했으며, 이를 통해 아미노산을 제거함으로써 심장을 보호할 수 있기를 희망했습니다. 이 약물들은 신체가 이러한 영양소를 처리하는 방식을 제어하는 분자 기계인 특정 효소를 활성화함으로써 작용할 것이라고 생각되었습니다.

하지만 새로운 연구는 이 약물들에 얽힌 이야기가 원래 믿었던 것보다 훨씬 더 복잡하다는 사실을 밝혀냈습니다. 이 약물들이 생쥐의 혈압을 낮추고 혈관을 이완시키기는 했지만, 그것은 아미노산 문제를 해결하거나 원래 목표했던 효소와 상호작용했기 때문이 아니었습니다. 대신, 연구자들은 이 약물들이 완전히 다른 자물쇠를 여는 마스터 키처럼 작용한다는 것을 발견했습니다. 그 자물쇠는 안지오텐신 II(angiotensin II)라는 호르몬에 반응하여 혈관을 수축시키는 혈관 표면의 수용체였습니다. 이 수용체를 직접 차단함으로써, 약물은 의도했던 아미노산 제거와는 아무런 관련이 없는 메커니즘을 통해 혈관을 강제로 이완시켰습니다. 이러한 발견은 이전 연구들에서 관찰된 심장 보호 효과가 의도된 대사 교정이 아니라, 이러한 예상치 못한 부작용으로부터 온 것임을 시사하며, 향후 치료법으로서 이 약물을 어떻게 사용해야 하는지에 대한 중요한 질문을 던집니다.

이 발견으로 가는 여정은 기존 이론과 맞지 않는 단순한 관찰에서 시작되었습니다. 과학자들은 이전에 BCKDK로 알려진 약물들이 생쥐의 혈압을 낮출 수 있다는 것을 보여주었으며, 이는 심부전 치료에 있어 유망한 결과로 보였습니다. 지배적인 이론은 이 약물들이 분지쇄 아미노산의 분해를 촉진하여 심장에 손상을 주는 독성 축적을 줄임으로써 작용한다는 것이었습니다. 그러나 연구자들이 혈관에 미치는 영향을 자세히 살펴보았을 때, 그 시간적 흐름이 맞지 않았습니다. 약물은 노출된 지 거의 즉시, 즉 1분 이내에 혈관을 확장시켰습니다. 이러한 빠른 반응은 약물이 대사를 변화시키는 느리고 다단계적인 과정을 거치기보다는 혈관벽의 근육 세포에 직접 작로하고 있음을 시사했습니다. 이를 테스트하기 위해 연구진은 생쥐에서 혈관을 분리하여 긴장도를 측정할 수 있는 챔버에 넣었습니다. 약물을 투여했을 때 혈관은 즉시 이완되었는데, 이는 혈관을 넓히는 데 도움을 주는 화학 물질인 산화질소(nitric oxide)를 생성하는 신체의 자연적인 체계를 차단한 상태에서도 마찬가지였습니다. 이는 약물이 신체의 일반적인 화학적 전달자를 우회하여 직접적이고 강력한 메커니즘을 통해 작용하고 있음을 증명했습니다.

약물이 정말로 아미노산을 분해함으로써 작용하는지 확인하기 위해 연구팀은 유전학에 의존했습니다. 그들은 혈관의 너비를 조절하는 조직인 평활근 세포에서만 특정 효소인 BCKDK가 결핍된 생쥐를 만들었습니다. 이 동물들에게서는 효소가 없으므로 약물이 억제할 대상이 없습니다. 만약 약물이 이 효소를 표적으로 하여 작용한다면, 이 생쥐들에게는 아무런 효과가 없어야 했습니다. 그러나 연구진이 이 유전적으로 변형된 생쥐의 혈관을 테스트했을 때, 혈관은 일반 생쥐에서와 마찬가지로 똑같이 강하게 이완되었습니다. 즉, 약물은 의도한 표적이 없음에도 불구하고 완벽하게 작동했습니다. 연구팀은 한 걸음 더 나아가, 근육 세포 내에서 아미노산을 전혀 분해할 수 없는 생쥐를 만들었습니다. 이 동물들에게서도 약물은 여전히 혈압을 낮추었습니다. 이러한 실험들은 약물이 아미노산 대사를 고침으로써 심장에 도움을 준다는 가능성을 배제했습니다. 약물은 분명히 전혀 다른 일을 하고 있었습니다.

연구진은 동일한 계열의 다른 약물을 테스트했는데, 이는 첫 번째 두 약물과는 구조적으로 달랐습니다. 이 새로운 약물은 효소 BCKDK를 강력하게 억제하여 앞선 약물들만큼이나 효과적으로 아미노산 분해를 막았습니다. 그러나 이 약물을 생쥐에게 투여하거나 혈관에 추가했을 때, 아무 일도 일어나지 않았습니다. 혈관은 이완되지 않았고 혈압도 떨어지지 않았습니다. 이는 결정적인 단서였습니다. 단순히 효소를 억제하는 것만으로는 충분하지 않았던 것입니다. 효과가 있었던 약물들은 특정한 화학적 모양을 공유했던 반면, 효과가 없었던 것은 다르게 생겼습니다. 이는 과학자들을 다른 표적, 즉 작동하는 약물들은 결합할 수 있지만 작동하지 않는 약물은 결합할 수 없는 표적으로 안내했습니다.

이 단서를 따라 연구팀은 혈관을 수축시키고 혈압을 높이는 것으로 유명한 단백질인 안지오텐신 II 유형 1 수용체에 집중했습니다. 이 수용체를 차단하는 약물은 ARB(안지오텐신 수용체 차단제)로 알려져 있으며, 고혈압의 표준 치료법입니다. 연구진은 아미노산 약물이 이 수용체를 실수로 차단하고 있을 수도 있다고 의심했습니다. 컴퓨터 모델을 사용하여 연구진은 약물이 수용체의 구조에 어떻게 들어맞는지 시뮬레이션했습니다. 모델링 결과, 작동하는 약물들은 천연 호르몬 및 표준 혈압 약물이 결합하는 곳과 동일한 수용체의 주요 결합 포켓에 딱 맞게 들어갔습니다. 이들은 수용체와 특정한 화학적 연결을 형성하여, 수용체가 '수축하라'는 신호를 보낼 수 없도록 고정했습니다. 혈압을 낮추지 못한 약물은 이 포켓에 전혀 들어맞지 않았습니다. 이를 확인하기 위해 연구진은 약물을 수용체와 혼합한 후 표준 혈압 약물을 사용하여 약물을 밀어내는 물리적 실험을 수행했습니다. 표준 약물이 약물을 성공적으로 치워냈으며, 이는 그들이 같은 자리를 두고 경쟁하고 있었음을 증证明했습니다.

마지막으로, 연구팀은 약물이 살아있는 세포 내부의 수용체 행동에 어떤 영향을 미치는지 테스트했습니다. 그들은 약물이 존재할 때 수용체가 정상적으로 작동을 유발하는 호르몬에 반응하지 않는다는 것을 발견했습니다. 호르몬은 수용체를 세포 안으로 끌어들일 수 없었고, 신호를 보내는 데 필요한 헬퍼 단백질을 모집할 수 없었으며, 근육을 수축시키는 칼슘의 급증을 일으킬 수도 없었습니다. 약물은 본질적으로 수용체를 침묵시켜, 수용체가 제 역할을 하지 못하도록 막았습니다. 연구진은 또한 이 약물이 수분 균형을 조절하는 호르몬인 바소프레신과 같은 다른 유사한 수용체에도 영향을 미치는지 확인했습니다. 약물은 이 다른 수용체들을 차단하지 않았으며, 이는 약물의 작作用이 안지오텐신 수용체에 특이적임을 보여주었습니다.

이 연구는 이 약물들이 어떻게 작용하는지에 대한 이해를 근본적으로 바꿉니다. 이전 임상 시험에서 관찰된 심장 보호 및 혈압 강하 효과는 아미노산 문제를 해결해서가 아니라, 약물이 안지오텐신 수용체를 직접 차단하는 능력 때문일 가능성이 높습니다. 이는 이 약물들이 설계되지 않은 표적을 타격하는 현상인 '오프 타겟(off-target)' 차단제로 작용하고 있음을 의미합니다. 이는 왜 이 약물들이 효과가 있는지를 설명해주기는 하지만, 기존의 혈압약이 제공하는 것 이상의 이점이 있는지에 대한 의문을 제기하기도 합니다. 만약 이 약물들이 단순히 표준적인 차단제처럼 작용하는 것이라면, 환자들은 동일한 결과를 얻기 위해 굳이 비싼 신약을 사용할 필요가 없을지도 모릅니다. 연구진은 결론적으로, 향후 연구에서 이 약물들이 표준 치료법과 병용하여 사용될 때 어떤 가치를 더하는지, 아니면 그 효과가 완전히 중복되는 것인지 신중하게 고려해야 한다고 강조합니다. 이 발견은 작은 분자가 복잡하고 예상치 못한 효과를 낼 수 있음을 상기시키며, 환자를 치료하기 전에 약물의 실제 메커니즘을 이해하는 것이 필수적임을 보여줍니다.