BCKDK Inhibitors Directly Antagonize Angiotensin II Type 1 Receptor and Induce Vasodilation Independently of BCAA Catabolism or BCKDK

Het menselijk lichaam vertrouwt op een delicate balans van chemicaliën om het bloed soepel door zijn uitgestrekte netwerk van vaten te laten stromen. Wanneer dit systeem faalt, kan de bloeddruk stijgen, wat het hart belast en het risico op falen vergroot. Jarenlang hebben wetenschappers zich gericht op een groep voedingsstoffen die vertakte keten aminozuren worden genoemd, die essentiële bouwstenen zijn die in eiwitrijke voedingsmiddelen worden gevonden. Bij mensen met hartfalen of metabole ziekten stijgen de niveaus van deze aminozuren vaak gevaarlijk hoog. Om dit op te lossen, ontwikkelden onderzoekers medicijnen die ontworpen zijn om het natuurlijke proces van het afbreken van deze aminozuren in het lichaam te versnellen, in de hoop dat het weghalen ervan het hart zou beschermen. Men dacht dat deze medicijnen werkten door een specifiek enzym te ontgrendelen, een moleculaire machine die controleert hoe het lichaam deze voedingsstoffen verwerkt.

Echter, een nieuwe studie onthult dat het verhaal achter deze medicijnen veel ingewikkelder is dan oorspronkelijk werd aangenomen. Hoewel de medicatie de bloeddruk verlaagde en de bloedvaten ontspande bij muizen, deed zij dit niet door het aminozuurprobleem op te lossen of door te interageren met het enzym waar ze voor ontworpen waren. In plaats daarvan ontdekten de onderzoekers dat deze medicijnen werken als een meestersleutel voor een totaal ander slot: een receptor op het oppervlak van bloedvaten die ze normaal gesproken vernauwt als reactie op een hormoon genaamd angiotensine II. Door deze receptor direct te blokkeren, dwingen de medicijnen de vaten tot ontspanning, een mechanisme dat niets te maken heeft met de aminozuren die ze bedoeld waren te verwijderen. Deze bevinding suggereert dat de voordelen voor het hart die in eerdere studies werden gezien, voortkomen uit dit onverwachte bijeffect in plaats van de beoogde metabole correctie, wat belangrijke vragen oproept over hoe deze medicijnen in toekomstige behandelingen moeten worden gebruikt.

De reis naar deze ontdekking begon met een eenvoudige observatie die niet paste bij de bestaande theorie. Wetenschappers hadden eerder aangetoond dat medicijnen die bekend staan als BCKDK-remmers de bloeddruk bij muizen konden verlagen, een resultaat dat veelbelovend leek voor de behandeling van hartfalen. Het heersende idee was dat deze medicijnen werkten door de afbraak van vertakte keten aminozuren te stimuleren, waardoor de toxische ophoping die het hart beschadigt, werd verminderd. Maar toen de onderzoekers nauwkeuriger keken naar hoe de medicijnen de bloedvaten beïnvloedden, kwam de tijdlijn niet overeen. De medicijnen zorgden ervoor dat de vaten bijna onmiddellijk verwijdden, binnen een minuut na blootstelling. Zo'n snelle reactie suggereerde dat de medicijnen direct op de spiercellen van de vaatwanden inwerkten, in plaats van via het langzame, meerstaps proces van het veranderen van het metabolisme. Om dit te testen, verwijderden ze de bloedvaten van muizen en plaatsten ze in een kamer waar ze de spanning konden meten. Wanneer ze de medicijnen toevoegden, ontspanden de vaten onmiddellijk, zelfs toen de onderzoekers het natuurlijke systeem van het lichaam voor de productie van stikstofmonoxide blokkeerden, een chemische stof die normaal gesproken helpt om vaten te verwijden. Dit bewees dat de medicijnen werkten via een direct, krachtig mechanisme dat het normale chemische boodschappensysteem van het lichaam omzeilde.

Om te bepalen of de medicijnen werkelijk werkten door aminozuren af te breken, richtte het team zich op genetica. Ze creëerden muizen die het specifieke enzym, BCKDK, alleen in hun gladde spiercellen misten, het weefsel dat de breedte van de bloedvaten regelt. In deze dieren was het enzym afwezig, dus hadden de medicijnen niets om te remmen. Als de medicijnen bedoeld waren om dit enzym te remmen, zouden ze geen effect moeten hebben gehad op deze muizen. Toch, toen de onderzoekers de medicijnen testten op de bloedvaten van deze genetisch gemodificeerde muizen, ontspanden de vaten net zo sterk als bij normale muizen. De medicijnen werkten perfect goed, zelfs zonder hun beoogde doelwit. Het team ging nog een stap verder en creëerde muizen die aminozuren helemaal niet konden afbreken in hun spiercellen. Zelfs in deze dieren verlaagden de medicijnen de bloeddruk nog steeds. Deze experimenten sloten de mogelijkheid uit dat de medicijnen het hart hielpen door het aminozuurmetabolisme te herstellen. De medicijnen deden duidelijk iets heel anders.

Vervolgens testten de onderzoekers een ander medicijn uit dezelfde klasse, dat structureel anders was dan de eerste twee. Dit nieuwe medicijn was een krachtige remmer van het enzym BCKDK, en stopte de afbraak van aminozuren even effectief als de andere. Echter, wanneer ze dit medicijn aan muizen gaven of aan bloedvaten toevoegden, gebeurde er niets. De bloedvaten ontspanden niet en de bloeddruk daalde niet. Dit was een cruciale aanwijzing: simpelweg het enzym remmen was niet genoeg om de gunstige effecten te veroorzaken. De medicijnen die werkten deelden een specifieke chemische vorm, terwijl de medicijn die niet werkte er anders uitzag. Dit wees de wetenschappers in de richting van een ander doelwit, een waar de werkende medicijnen aan zouden kunnen binden, maar de niet-werkende niet.

Naar aanleiding van dit spoor richtte het team zich op de angiotensine II type 1 receptor, een eiwit op bloedvatcellen dat erom bekend staat dat het vaten doet vernauwen en de bloeddruk doet stijgen. Medicijnen die deze receptor blokkeren, bekend als ARB's, zijn een standaardbehandeling voor hoge bloeddruk. De onderzoekers vermoedden dat de aminozuurmedicijnen deze receptor ook per ongelof ook zouden blokkeren. Met behulp van computermodellen simuleerden ze hoe de medicijnen in de structuur van de receptor pasten. De modellen toonden aan dat de werkende medicijnen precies in de belangrijkste bindingszak van de receptor pasten, dezelfde plek waar natuurlijke hormonen en standaard bloeddrukmedicatie binden. Ze vormden specifieke chemische verbindingen met de receptor, waardoor deze in een positie werd vergrendeld waarin hij geen "vernauw"-signaal kon verzenden. De medicijn die de bloeddruk niet verlaagde, paste helemaal niet in deze zak. Om dit te bevestigen, voerde de onderzoekers een fysiek experiment uit waarbij ze de medicijn met de receptor mengden en vervolgens probeerden het eraf te duwen met een standaard bloeddrukmedicatie. De standaardmedicatie wist de medicijn succesvol te verdringen, wat bewees dat ze vochten om dezelfde plek.

Ten slotte testte het team hoe het medicijn het gedrag van de receptor in levende cellen beïnvloedde. Ze ontdekten dat wanneer de medicijn aanwezig was, de receptor stopte met reageren op het hormoon dat hem normaal gesproken activeert. Het hormoon kon de receptor niet in de cel trekken, kon de hulp-eiwitten die nodig zijn om signalen te verzenden niet rekruteren, en kon de calciumpiek die spiercontractie veroorzaakt niet triggeren. De medicijn maakte de receptor in feite stil, waardoor hij niet meer zijn werk kon doen. De onderzoekers controleerden ook of de medicijn andere soortgelijke receptoren beïnvloedde, zoals die voor vasopressine, een hormoon dat de waterbalans regelt. De medicijn blokkeerde deze andere receptoren niet, wat aantoonde dat de werking specifiek was voor de angiotensine-receptor.

Deze studie verandert het begrip van hoe deze medicijnen werken fundamenteel. De bescherming van het hart en de verlaging van de bloeddruk die in eerdere proeven werden gezien, zijn waarschijnlijk te danken aan het vermogen van het medicijn om de angiotensine-receptor direct te blokkeren, en niet omdat het het aminozuurprobleem oplost. Dit betekent dat de medicijnen werken als 'off-target' blokkers, een fenomeen waarbij een medicijn een doelwit raakt waarvoor het niet ontworpen is. Hoewel dit verklaart waarom de medicijnen werken, roept het ook vragen op over de vraag of ze wel enig voordeel bieden boven de bestaande bloeddrukmedicatie. Als de medicijnen simpelweg fungeren als standaard blokkers, hebben patiënten misschien geen nieuw, duur medicijn nodig om hetzelfde resultaat te bereiken. De bevindingen dienen als een herinnering dat kleine moleculen complexe, onverwachte effecten kunnen hebben, en dat het begrijpen van het werkelijke mechanisme van een medicijn essentieel is voordat het bij patiënten wordt ingezet. De onderzoekers concluderen dat toekomstige studies zorgvuldig moeten overwegen of deze medicijnen enige waarde toevoegen wanneer ze naast standaardbehandelingen worden gebruikt, of dat hun effecten volledig redundant zijn.