BCKDK Inhibitors Directly Antagonize Angiotensin II Type 1 Receptor and Induce Vasodilation Independently of BCAA Catabolism or BCKDK

Il corpo umano si affida a un delicato equilibrio di sostanze chimiche per mantenere il sangue in movimento attraverso la sua vasta rete di vasi. Quando questo sistema vacilla, la pressione sanguigna può aumentare, affaticando il cuore e incrementando il rischio di insufficienza cardiaca. Per anni, gli scienziati si sono concentrati su un gruppo di nutrienti chiamati amminoacidi a catena ramificata, che sono mattoni essenziali presenti nei cibi ricchi di proteine. Nelle persone con insufficienza cardiaca o malattie metaboliche, i livelli di questi amminoacidi spesso salgono pericolosamente alti. Per risolvere il problema, i ricercatori hanno sviluppato farmaci progettati per accelerare il processo naturale del corpo di scomporre questi amminoacidi, sperando che allontanandoli si potesse proteggere il cuore. Si pensava che questi farmaci funzionassero sbloccando un enzima specifico, una macchina molecolare che controlla come il corpo elabora questi nutrienti.

Tuttavia, un nuovo studio rivela che la storia dietro questi farmaci è molto più complicata di quanto precedentemente creduto. Sebbene i medicinali abbiano abbassato la pressione sanguigna e rilassato i vasi sanguigni nei topi, non lo hanno fatto risolvendo il problema degli amminoacidi o interagendo con l'enzima che erano destinati a colpire. Invece, i ricercatori hanno scoperto che questi farmaci agiscono come una chiave universale per una serratura completamente diversa: un recettore sulla superficie dei vasi sanguigni che normalmente li restringe in risposta a un ormone chiamato angiotensina II. Bloccando direttamente questo recettore, i farmaci costringono i vasi a rilassarsi, un meccanismo che non ha nulla a che fare con gli amminoacidi che dovevano eliminare. Questa scoperta suggerisce che i benefici per il cuore osservati negli studi precedenti derivino da questo effetto collaterale inaspettato piuttosto che dalla correzione metabolica prevista, sollevando importanti questioni su come questi farmaci debbano essere utilizzati nelle trattamenti futuri.

Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con un'osservazione semplice che non si adattava alla teoria esistente. Gli scienziati avevano precedentemente dimostrato che farmaci noti come inibitori della BCKDK potevano abbassare la pressione sanguigna nei topi, un risultato che sembrava promettente per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. L'idea prevalente era che questi farmaci funzionassero potenziando la scomposizione degli amminoacidi a catena ramificata, riducendo così l'accumulo tossico che danneggia il cuore. Ma quando i ricercatori hanno esaminato più da vicino come i farmaci influenzavano i vasi sanguigni, la cronologia non tornava. I farmaci causavano l'allargamento dei vasi quasi istantaneamente, entro un minuto dall'esposizione. Una reazione così rapida suggeriva che i farmaci stessero agendo direttamente sulle cellule muscolari delle pareti dei vasi, piuttosto che attraverso il lento processo multi-fase del cambiamento del metabolismo. Per testare questo, i ricercatori hanno rimosso i vasi sanguigni dai topi e li hanno posti in una camera dove potevano misurare la tensione. Quando hanno aggiunto i farmaci, i vasi si sono rilassati immediatamente, anche quando i ricercatori avevano bloccato il sistema naturale del corpo per produrre ossido nitrico, una sostanza chimica che di solito aiuta i vasi ad allargarsi. Ciò ha dimostrato che i farmaci stavano lavorando attraverso un meccanismo diretto e potente che bypassava i normali messaggeri chimici del corpo.

Per determinare se i farmaci stessero realmente funzionando scomponendo gli amminoacidi, il team si è rivolto alla genetica. Hanno creato topi che mancavano dell'enzima specifico, la BCKDK, solo nelle loro cellule muscolari lisce, il tessuto che controlla la larghezza dei vasi sanguigni. In questi animali, l'enzima era assente, quindi i farmaci non avevano nulla da inibire. Se i farmaci avessero funzionato mirando a questo enzima, non avrebbero dovuto avere alcun effetto su questi topi. Eppure, quando i ricercatori hanno testato i farmaci sui vasi sanguigni di questi topi geneticamente modificati, i vasi si sono rilassati con la stessa forza di quelli dei topi normali. I farmaci funzionavano perfettamente anche senza il loro bersaglio previsto. Il team è andato oltre, creando topi che non potevano scomporre affatto gli amminoacidi nelle loro cellule muscolari. Anche in questi animali, i farmaci hanno comunque abbassato la pressione sanguigna. Questi esperimenti hanno escluso la possibilità che i farmaci aiutassero il cuore correggendo il metabolismo degli amminoacidi. I farmaci stavano chiaramente facendo qualcos'altro del tutto diverso.

I ricercatori hanno poi testato un farmaco diverso della stessa classe, strutturalmente differente rispetto ai primi due. Questo nuovo farmaco era un potente inibitore dell'enzima BCKDK, bloccando la scomposizione degli amminoacidi con la stessa efficacia degli altri. Tuttavia, quando lo hanno somministrato ai topi o lo hanno aggiunto ai vasi sanguigni, non è successo nulla. I vasi sanguigni non si sono rilassati e la pressione sanguigna non è scesa. Questo è stato un indizio cruciale: semplicemente inibire l'enzima non era sufficiente a causare gli effetti benefici. I farmaci che funzionavano condividevano una specifica forma chimica, mentre quello che non funzionava aveva un aspetto diverso. Questo ha indirizzato gli scienziati verso un bersaglio diverso, uno che i farmaci funzionanti potevano legarsi ma che quello non funzionante non poteva.

Seguendo questa pista, il team si è concentrato sul recettore dell'angiotensina II di tipo 1, una proteina sulle cellule dei vasi sanguigni famosa per causare il restringimento dei vasi e l'aumento della pressione sanguigna. I farmaci che bloccano questo recettore, noti come ARB, sono un trattamento standard per l'ipertensione. I ricercatori sospettavano che i farmaci degli amminoacidi potessero accidentalmente bloccare anche questo recettore. Utilizzando modelli informatici, hanno simulato come i farmaci si inserissero nella struttura del recettore. I modelli hanno mostrato che i farmaci funzionanti si incastravano perfettamente nella tasca di legame principale del recettore, lo stesso punto in cui si legano gli ormoni naturali e i comuni farmaci per la pressione sanguigna. Essi formavano connessioni chimiche specifiche con il recettore, blattendolo in una posizione in cui non poteva inviare il suo segnale di "restringimento". Il farmaco che non riusciva ad abbassare la pressione sanguigna non si inseriva affatto in questa tasca. Per confermare ciò, i ricercatori hanno eseguito un esperimento fisico in cui hanno mescolato il farmaco con il recettore e poi hanno cercato di rimuoverlo usando un comune farmaco per la pressione sanguigna. Il farmaco standard ha spostato con successo il farmaco originale, provando che stavano combattendo per lo stesso spazio.

Infine, il team ha testato come il farmaco influenzasse il comportamento del recettore all'interno delle cellule viventi. Hanno scoperto che, in presenza del farmaco, il recettore smetteva di rispondere all'ormone che normalmente lo attiva. L'ormone non poteva trascinare il recettore all'interno della cellula, non poteva reclutare le proteine ausiliarie necessarie per inviare segnali e non poteva innescare il picco di calcio che fa contrarre i muscoli. Il farmaco essenzialmente silenziava il recettore, impedendogli di svolgere il suo compito. I ricercatori hanno anche controllato se il farmaco influenzasse altri recettori simili, come quelli per la vasopressina, un ormone che controlla l'equilibrio dei liquidi. Il farmaco non bloccava questi altri recettori, mostrando che la sua azione era specifica per il recettore dell'angiotensina.

Questo studio cambia radicalmente la comprensione di come funzionano questi farmaci. La protezione cardiaca e l'abbassamento della pressione sanguigna osservati nei precedenti trial sono probabilmente dovuti alla capacità del farmaco di bloccare direttamente il recettore dell'angiotensina, non perché risolve il problema degli amminoacidi. Ciò significa che i farmaci agiscono come bloccanti "off-target", un fenomeno in cui un medicinale colpisce un bersaglio per il quale non era stato progettato. Sebbene questo spieghi perché i farmaci funzionino, solleva anche interrogativi su quali vantaggi possano offrire oltre a quelli dei già esistenti farmaci per la pressione sanguigna. Se i farmaci agiscono semplicemente come bloccanti standard, i pazienti potrebbero non aver bisogno di un nuovo farmaco costoso per ottenere lo stesso risultato. Le scoperte servono da promemoria che le piccole molecole possono avere effetti complessi e inaspettati, e che comprendere il vero meccanismo di un farmaco è essenziale prima che venga utilizzato per trattare i pazienti. I ricercatori concludono che gli studi futuri dovrebbero considerare attentamente se questi farmaci offrano un valore aggiunto quando usati insieme ai trattamenti standard, o se i loro effetti siano interamente ridondanti.