Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase

कोशिकीय युद्धक्षेत्र: जब अच्छे लोग बुरे बन जाते हैं

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा, उच्च-तकनीकी शहर है। इस शहर के भीतर, लाखों नन्हे कार्यकर्ता मौजूद हैं जिन्हें कोशिकाएं (cells) कहा जाता है, जिनमें से प्रत्येक का एक विशिष्ट कार्य है। कुछ सड़कें बनाते हैं, कुछ डाक पहुँचाते हैं, और कुछ प्रतिरक्षा प्रणाली के सुरक्षा गार्डों के रूप में कार्य करते हैं, जो हमलावरों का पीछा करते हैं। लेकिन कभी-कभी, शहर के ब्लूप्रिंट (खाके) में एक गड़बड़ी हो जाती है। एक कोशिका को गलत निर्देश मिलता है, वह खुद की नकल बहुत तेज़ी से करने लगती है, और "रुकने" के संकेतों को अनदेखा कर देती है। रक्त कोशिकाओं की दुनिया में, यह गड़बड़ी ल्यूकेमिया (leukemia) की ओर ले जाती है, जो एक प्रकार का कैंसर है जहाँ असामान्य श्वेत रक्त कोशिकाएं बेतहाशा बढ़ती हैं, स्वस्थ कोशिकाओं को बाहर कर देती हैं और शरीर में ऑक्सीजन और थक्के जमने की शक्ति की कमी का कारण बनती हैं।

इससे लड़ने के लिए, वैज्ञानिक इन विद्रोही कोशिकाओं की सतह पर मौजूद "ऑन स्विच" (on switches) को देखते हैं। स्विचों का एक प्रसिद्ध समूह TAM रिसेप्टर्स (TAM receptors) कहलाता है (इसका नाम तीन दोस्तों: Tyro3, Axl, और Merk के नाम पर रखा गया है)। TAM रिसेप्टर्स को कोशिका के व्यक्तिगत डोरबेल (घंटी) के रूप में समझें। एक स्वस्थ शहर में, ये डोरबेल केवल आवश्यकता होने पर ही बजती हैं। लेकिन ल्यूकेमिया में, डोरबेल "बजने" की स्थिति में फंस जाती है, लगातार चिल्लाती रहती है, "बढ़ते रहो! मरो मत!" यह कैंसर कोशिकाओं को जीवित रखता है और उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनाता है। वैज्ञानिकों ने इन डोरबेल को ब्लॉक करने के लिए विशेष "जैमिंग डिवाइस" (inhibitors) विकसित किए हैं, इस उम्मीद में कि वे कैंसर कोशिकाओं को अंततः उनके आंतरिक "सेल्फ-डिस्ट्रक्ट" (स्व-विनाश) बटन को सुनने के लिए मजबूर कर सकें, जिसे एपोप्टोसिस (apoptosis) कहा जाता है। हालाँकि, सभी कैंसर कोशिकाएं एक ही तरह से प्रतिक्रिया नहीं करती हैं; कुछ सिग्नल को जाम कर देती हैं, जबकि अन्य इसे बस अनदेखा कर देती हैं। बड़ा सवाल यह है कि: क्यों कुछ कोशिकाएं आत्मसमर्पण कर देती हैं जबकि अन्य मुकाबला करती हैं?

शोध का निष्कर्ष: Axin-2 बनाम BCL2 का खींचतान युद्ध

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने चार अलग-अलग प्रकार की ल्यूकेमिया सेल लाइनों के साथ जासूसी करने का निर्णय लिया: दो एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (AML) से, एक क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (CML) से, और एक एक्यूट लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (ALL) से। उन्होंने इन कोशिकाओं को विभिन्न स्तरों की ताकत के साथ अपने TAM रिसेप्टर जैमिंग डिवाइसों से उपचारित किया, जो 0.3 से 1.5 माइक्रोमोलर (µM) तक था।

पहला सुराग जो उन्हें मिला, वह युद्धक्षेत्र का एक स्पष्ट विभाजन था। AML कोशिकाएं (विशेष रूप से Kasumi-1 और Molm-13 लाइनें) जैमिंग डिवाइस के प्रति बहुत संवेदनशील थीं। जब शोधकर्ताओं ने 500 नैनोमोलर (nM) के आसपास सांद्रता का उपयोग किया, तो ये कोशिकाएं बढ़ना बंद हो गईं और मरने लगीं। इसके विपरीत, CML (K562) और ALL (Jurkat) कोशिकाएं बहुत सख्त थीं। यहाँ तक कि 1.5 µM की अधिक खुराक के साथ भी, वे मुश्किल से हिलीं और अपनी संख्या बढ़ाना जारी रखा। इससे पता चला कि केवल TAM डोरबेल को ब्लॉक करना हर प्रकार के ल्यूकेमिया को मारने के लिए पर्याप्त नहीं था; कुछ और ही था जो कोशिकाओं के भीतर परिणाम तय कर रहा था।

गहराई से जांच करते हुए, टीम ने इन कोशिकाओं के आंतरिक वायरिंग पर ध्यान केंद्रित किया, विशेष रूप से "कैनोनिकल WNT" (Canonical WNT) नामक एक प्रसिद्ध सिग्नलिंग पाथवे पर। इस पाथवे के भीतर, Axin-2 नामक एक प्रोटीन है, जो कोशिका वृद्धि के लिए ब्रेक पैडल और स्व-विनाश के ट्रिगर के रूप में कार्य करता है। वहाँ BCL2 नामक एक प्रोटीन भी है, जो एक ढाल (shield) की तरह कार्य करता है, कोशिका को मरने से बचाता है। शोधकर्ताओं ने इन दो प्रोटीनों के बीच एक दिलचस्प 'सी-सॉ' (seesaw) जैसा संबंध पाया।

संवेदनशील AML कोशिकाओं (Kasumi-1) में, TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने से Axin-2 ब्रेक ज़ोर से लगा और BCL2 ढाल गायब हो गई। इस संयोजन ने कोशिकाओं को आत्म-विनाश के लिए मजबूर कर दिया। हालाँकि, प्रतिरोधी कोशिकाओं (K562 और Jurkat) में, इसके विपरीत हुआ: Axin-2 ब्रेक कमजोर रहा, और BCL2 ढाल मोटी बनी रही, जिससे स्व-विनाश का सिग्नल प्रभावी रूप से रुक गया। पेपर का सुझाव है कि यह "Axin-2/BCL2 एक्सिस" ही असली बॉस है जो यह तय करता है कि कोशिका मरेगी या जीवित रहेगी।

Molm-13 AML कोशिकाओं में एक मोड़ आया। भले ही उनमें Axin-2 (अच्छा लड़का) का उच्च स्तर और BCL2 (बुरा लड़का) का उच्च स्तर था, फिर भी वे बढ़ना बंद कर गईं। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन कोशिकाओं में c-Myc नामक एक प्रोटीन का स्तर भी उच्च था। वे प्रस्ताव देते हैं कि इस विशिष्ट मामले में, उच्च BCL2 ढाल c-Myc प्रोटीन को कोशिका को मारने से रोकने के लिए पर्याप्त मजबूत थी, लेकिन जैमिंग डिवाइस ने कोशिका को पूरी तरह से मारने के बजाय उसे "पॉज" (सेल साइकिल अरेस्ट) पर रखने में सफलता प्राप्त की।

अध्ययन ने अन्य सिग्नलिंग पाथवे की भी जाँच की, जैसे RAS/MAPK और PI3K/AKT, जो अक्सर कैंसर वृद्धि में शामिल होते हैं। आश्चर्यजनक रूप से, संवेदनशील Kasumi-1 कोशिकाओं में, उपचार के बाद ये पाथवे वास्तव में बढ़ गए, फिर भी कोशिकाएं मर गईं। इसने साबित कर दिया कि Axin-2/BCL2 संबंध ही प्रमुख कारक था, जिसने अन्य संकेतों को दबा दिया।

इसका भविष्य के लिए क्या अर्थ है

शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने की सफलता पूरी तरह से Axin-2 और BCL2 के बीच के संतुलन पर निर्भर करती है। यदि एक ल्यूकेमिया कोशिका में उच्च Axin-2 और कम BCL2 है, तो उपचार जादू की तरह काम करता है। यदि इसमें कम Axin-2 और उच्च BCL2 है, तो कोशिका उपचार का विरोध करती है। पेपर का सुझाव है कि प्रतिरोधी प्रकार के ल्यूकेमिया (जैसे CML और ALL) के लिए, केवल TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करना पर्याप्त नहीं है। इसके बजाय, डॉक्टरों को "Axin-2/BCL2 एक्सिस" को तोड़ने का तरीका खोजना पड़ सकता—शायद Axin-2 को ऊपर उठाने या BCL2 ढाल को नीचे गिराने के माध्यम से—ताकि इन जिद्दी कोशिकाओं को अंततः आत्मसमर्पण करने के लिए मजबूर किया जा सके। हालाँकि यह प्रतिरोध को समझने की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम है, लेखक इन निष्कर्षों को प्रयोगशाला प्रयोगों पर आधारित एक प्रस्तावित तंत्र के रूप में प्रस्तुत करते हैं, जो आज रोगियों के लिए तैयार किसी इलाज के बजाय भविष्य के उपचारों के लिए एक नए लक्ष्य को रेखांकित करता है।