Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase

Il campo di battaglia cellulare: quando i buoni diventano cattivi

Immaginate che il vostro corpo sia una città frenetica e tecnologicamente avanzata. All'interno di questa città ci sono milioni di piccoli lavoratori chiamati cellule, ognuno con un compito specifico. Alcuni costruiscono strade, altri consegnano posta e altri ancora fungono da guardie giurate del sistema immunitario, dando la caccia agli invasori. Ma a volte accade un errore nel progetto della città. Una cellula riceve un'istruzione errata, inizia a copiare se stessa troppo velocemente e ignora i segnali di "stop". Nel mondo delle cellule del sangue, questo errore porta alla leucemia, un tipo di cancro in cui le cellule bianche anormali si moltiplicano selvaggiamente, soffocando quelle sane e causando al corpo la carenza di ossigeno e di capacità di coagulazione.

Per combattere questo fenomeno, gli scienziati osservano gli "interruttori di accensione" sulla superficie di queste cellule rogue. Un gruppo famoso di interruttori è chiamato recettori TAM (chiamati così in onore di tre amici: Tyro3, Axl e MerTk). Pensate ai recettori TAM come ai campanelli personali della cellula. In una città sana, questi campanelli suonano solo quando necessario. Ma nella leucemia, i campanelli sono bloccati in posizione di "suoneria", gridando costantemente: "Continua a crescere! Non morire!". Questo mantiene in vita le cellule cancerose e le rende resistenti ai trattamenti. Gli scienziati hanno sviluppato speciali "dispositivi di disturbo" (inibitori) per bloccare questi campanelli, sperando di costringere le cellule cancerose a dare finalmente ascolto al loro pulsante interno di "autodistruzione", noto come apoptosi. Tuttavia, non tutte le cellule cancerose reagiscono allo stesso modo; alcune disturbano il segnale, mentre altre lo ignorano semplicemente. La grande domanda è: perché alcune cellule si arrendono mentre altre combattono?

La scoperta del documento: il tiro alla fune tra Axin-2 e BCL2

In questo studio, i ricercatori hanno deciso di giocare a fare i detective con quattro diversi tipi di linee cellulari leucemiche: due provenienti dalla Leucemia Mieloide Acuta (AML), una dalla Leucemia Mieloide Cronica (CML) e una dalla Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL). Hanno trattato queste cellule con i loro dispositivi di disturbo dei recettori TAM a varie intensità, che vanno da 0,3 a 1,5 micromolari (µM).

La prima pista che hanno trovato è stata una netta divisione nel campo di battaglia. Le cellule AML (specificamente le linee Kasumi-1 e Molm-13) erano molto sensibili ai dispositivi di disturbo. Quando i ricercatori hanno utilizzato concentrazioni intorno ai 500 nanomolari (nM), queste cellule hanno smesso di crescere e hanno iniziato a morire. Al contrario, le cellule CML (K562) e ALL (Jurkat) erano duri a morire. Anche colpite da una dose più forte di 1,5 µM, quasi non reagivano, continuando a moltiplicarsi. Ciò suggeriva che bloccare semplicemente i campanelli TAM non fosse sufficiente a uccidere ogni tipo di leucemia; qualcos'altro all'interno delle cellule stava decidendo l'esito.

Scavando più a fondo, il team ha esaminato il cablaggio interno di queste cellule, concentrandosi in particolare su una famosa via di segnalazione chiamata "WNT canonica". All'interno di questa via esiste una proteina chiamata Axin-2, che agisce come un pedale del freno per la crescita cellulare e un innesco per l'autodistruzione. Esiste anche una proteina chiamata BCL2, che agisce come uno scudo, proteggendo la cellula dalla morte. I ricercatori hanno scoperto una affascinante relazione a bilico tra queste due proteine.

Nelle cellule AML sensibili (Kasumi-1), il blocco dei recettori TAM ha fatto sì che il freno Axin-2 venisse premuto con forza mentre lo scudo BCL2 scompariva. Questa combinazione ha costretto le cellule all'autodistruzione. Tuttavia, nelle cellule resistenti (K562 e Jurkat, è avvenuto l'opposto: il freno Axin-2 è rimasto debole e lo scudo BCL2 è rimasto spesso, bloccando efficacementamente il segnale di autodistruzione. Il documento suggerisce che questo "asse Axin-2/BCL2" sia il vero capo che decide se la cellula muore o sopravvive.

C'è stato un colpo di scena nelle cellule AML Molm-13. Nonostante avessero alti livelli di Axin-2 (il buono) e alti livelli di BCL2 (il cattivo), queste ultime hanno comunque smesso di crescere. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule avevano anche alti livelli di una proteina chiamata c-Myc. Propongono che in questo caso specifico, lo scudo BCL2 fosse abbastanza forte da impedire alla proteina c-Myc di uccidere la cellula, ma il dispositivo di disturbo è riuscito comunque a mettere la cellula in "pausa" (arresto del ciclo cellulare) piuttosto che ucciderla direttamente.

Lo studio ha anche controllato altre vie di segnalazione, come RAS/MAPK e PI3K/AKT, che sono spesso coinvolte nella crescita del cancro. Sorprendentemente, nelle cellule sensibili Kasumi-1, queste vie sono in realtà aumentate dopo il trattamento, eppure le cellule sono morte comunque. Ciò ha dimostato che la relazione Axin-2/BCL2 era il fattore dominante, capace di sovrastare gli altri segnali.

Cosa significa per il futuro

I ricercatori concludono che il successo del blocco dei recettori TAM dipende interamente dall'equilibrio tra Axin-2 e BCL2. Se una cellula leucemica ha un alto livello di Axin-2 e un basso livello di BCL2, il trattamento funziona a meraviglia. Se ha un basso livello di Axin-2 e un alto livello di BCL2, la cellula resiste al trattamento. Il documento suggerisce che per i tipi di leucemia resistenti (come CML e ALL), bloccare semplicemente i recettori TAM non è sufficiente. Inveve, i medici potrebbero dover trovare un modo per rompere l' "asse Axin-2/BCL2" — forse forzando l'aumento di Axin-2 o abbattendo lo scudo BCL2 — per rendere queste cellule ostinate finalmente capaci di arrendersi. Sebbene questo sia un passo significativo nella comprensione della meccanica della resistenza, gli autori presentano queste scoperte come un meccanismo proposto basato sui loro esperimenti di laboratorio, evidenziando un nuovo bersaglio per le terapie future piuttosto che una cura pronta per i pazienti oggi.