Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase

El campo de batalla celular: Cuando los buenos se vuelven malos

Imagina que tu cuerpo es una ciudad bulliciosa y de alta tecnología. Dentro de esta ciudad, hay millones de diminutos trabajadores llamados células, cada uno con un trabajo específico. Algunos construyen carreteras, otros entregan el correo y otros actúan como guardias de seguridad del sistema inmunológico, cazando invasores. Pero a veces, ocurre un error en el plano de la ciudad. Una célula recibe una instrucción errónea, comienza a copiarse a sí misma demasiado rápido e ignora las señales de "pare". En el mundo de las células sanguíneas, este error conduce a la leucemia, un tipo de cáncer donde los glóbulos blancos anormales se multiplican descontroladamente, desplazando a los sanos y provocando que el cuerpo se quede sin oxígeno y capacidad de coagulación.

Para combatir esto, los científicos observan los "interruptores de encendido" en la superficie de estas células rebeldes. Un grupo famoso de interruptores se llama receptores TAM (nombrados así por tres amigos: Tyro3, Axl y MerTk). Piensa en los receptores TAM como los timbres personales de la célula. En una ciudad sana, estos timbres suenan solo cuando es necesario. Pero en la leucemia, los timbres están trabados en la posición de "sonando", gritando constantemente: "¡Sigue creciendo! ¡No mueras!". Esto mantiene vivas a las células cancerosas y las hace resistentes al tratamiento. Los científicos han desarrollado "dispositivos de interferencia" especiales (inhibidores) para bloquear estos timbres, con la esperanza de forzar a las células cancerosas a escuchar finalmente su botón interno de "autodestrucción", conocido como apoptosis. Sin embargo, no todas las células cancerosas reaccionan de la misma manera; algunas bloquean la señal, mientras que otras simplemente la ignoran. La gran pregunta es: ¿por qué algunas células se rinden mientras otras contraatacan?

El descubrimiento del artículo: El tira y afloja entre Axin-2 y BCL2

En este estudio, los investigadores decidieron jugar a ser detectives con cuatro tipos diferentes de líneas celulares de leucemia: dos de Leucemia Mieloide Aguda (LMA), una de Leucemia Mieloide Crónica (LMC) y una de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). Trataron estas células con sus dispositivos de interferencia de receptores TAM a diversas intensidades, que variaban de 0,3 a 1,5 micromolares (µM).

La primera pista que encontraron fue una clara división en el campo de batalla. Las células de LMA (específicamente las líneas Kasumi-1 y Molm-13) fueron muy sensibles a los dispositivos de interferencia. Cuando los investigadores utilizaron concentraciones alrededor de 500 nanomolares (nM), estas células dejaron de crecer y comenzaron a morir. En contraste, las células de LMC (K562) y LLA (Jurkat) fueron duras de roer. Incluso cuando fueron golpeadas con una dosis más fuerte de 1,5 µM, apenas se inmutaron, continuando su multiplicación. Esto sugirió que simplemente bloquear los timbres TAM no era suficiente para matar cada tipo de leucemia; algo más dentro de las células estaba decidiendo el resultado.

Indagando más a fondo, el equipo observó el cableado interno de estas células, centrándose específicamente en una famosa vía de señalización llamada "WNT canónica". Dentro de esta vía, hay una proteína llamada Axin-2, que actúa como un pedal de freno para el crecimiento celular y un activador de la autodestrucción. También hay una proteína llamada BCL2, que actúa como un escudo, protegiendo a la célula de morir. Los investigadores descubrieron una fascinante relación de balancín entre estas dos proteínas.

En las células de LMA sensibles (Kasumi-1), bloquear los receptores TAM causó que el freno de Axin-2 se activara con fuerza mientras el escudo de BCL2 desaparecía. Esta combinación obligó a las células a autodestruirse. Sin embargo, en las células resistentes (K562 y Jurkat), ocurrió lo contrario: el freno de Axin-2 se mantuvo débil y el escudo de BCL2 permaneció grueso, bloqueando eficazmente la señal de autodestrucción. El artículo sugiere que este "eje Axin-2/BCL2" es el verdadero jefe que decide si la célula muere o sobrevive.

Hubo un giro inesperado en las células de LMA Molm-13. Aunque tenían niveles altos de Axin-2 (el bueno) y niveles altos de BCL2 (el malo), aun así dejaron de crecer. Los investigadores descubrieron que estas células también tenían niveles altos de una proteína llamada c-Myc. Proponen que, en este caso específico, el escudo de BCL2 fue lo suficientemente fuerte como para evitar que la proteína c-Myc matara a la célula, pero el dispositivo de interferencia logró poner a la célula en "pausa" (detención del ciclo celular) en lugar de matarla directamente.

El estudio también revisó otras vías de señalización, como RAS/MAPK y PI3K/AKT, que suelen estar involucradas en el crecimiento del cáncer. Sorprendentemente, en las células sensibles Kasumi-1, estas vías en realidad aumentaron después del tratamiento, pero aun así las células murieron. Esto demostró que la relación Axin-2/BCL2 era el factor dominante, superando las otras señales.

Lo que esto significa para el futuro

Los investigadores concluyen que el éxito de bloquear los receptores TAM depende enteramente del equilibrio entre Axin-2 y BCL2. Si una célula de leucemia tiene un Axin-2 alto y un BCL2 bajo, el tratamiento funciona de maravilla. Si tiene un Axin-2 bajo y un BCL2 alto, la célula resiste el tratamiento. El artículo sugiere que, para los tipos de leucemia resistentes (como la LMC y la LLA), bloquear simplemente los receptores TAM no es suficiente. En su lugar, los médicos podrían necesitar encontrar una manera de romper el "eje Axin-2/BCL2", tal vez forzando el aumento de Axin-2 o reduciendo el escudo de BCL2, para hacer que estas células obstinadas finalmente se rindan. Si bien este es un paso significativo para comprender la mecánica de la resistencia, los autores presentan estos hallazgos como un mecanismo propuesto basado en sus experimentos de laboratorio, destacando un nuevo objetivo para futuras terapias en lugar de una cura que esté lista para los pacientes hoy mismo.