Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase

Het Cellulaire Slagveld: Wanneer de Goeden Slecht Worden

Stel je voor dat je lichaam een bruisende, hoogtechnologische stad is. Binnen deze stad zijn miljoenen kleine werkers, cellen genoemd, die elk een specifieke taak hebben. Sommigen bouwen wegen, anderen bezorgen de post en weer anderen fungeren als de beveiligers van het immuunsysteem, op zoek naar indringers. Maar soms gaat er een fout in de blauwdruk van de stad. Een cel krijgt een verkeerde instructie, begint zichzelf te snel te kopiëren en negeert de "stop"-tekens. In de wereld van bloedcellen leidt deze fout tot leukemie, een vorm van kanker waarbij abnormale witte bloedcellen wild vermenigvuldigen, de gezonde cellen verdringen en ervoor zorgen dat het lichaam een tekort krijgt aan zuurstof en stollingskracht.

Om dit te bestrijden, kijken wetenschappers naar de "aan-schakelaars" op het oppervlak van deze malafide cellen. Een beroemde groep schakelaars wordt de TAM-receptoren genoemd (genoemd naar drie vrienden: Tyro3, Axl en MerTk). Beschouw de TAM-receptoren als de persoonlijke deurbellen van de cel. In een gezonde stad rinkelen deze deurbellen alleen wanneer dat nodig is. Maar bij leukemie staan de deurbellen vast in de "ringende" positie, waarbij ze constant schreeuwen: "Blijf groeien! Ga niet dood!" Dit houdt de kankercellen in leven en maakt ze resistent tegen behandeling. Wetenschappers hebben speciale "verstoringsapparaten" (remmers) ontwikkeld om deze deurbellen te blokkeren, in de hoop de kankercellen te dwingen eindelijk te luisteren naar hun interne "zelfvernietigingsknop", ook wel apoptose genoemd. Echter, niet alle kankercellen reageren op dezelfde manier; sommige blokkeren het signaal, terwijl anderen het gewoon negeren. De grote vraag is: waarom geven sommige cellen zich over terwijl anderen strijdbaar blijven?

De Ontdekking van het Papier: De Touwtrekkerij tussen Axin-2 en BCL2

In dit onderzoek besloten de onderzoekers detective te spelen met vier verschillende soorten leukemie-cellijnen: twee van Acute Myeloïde Leukemie (AML), één van Chronische Myeloïde Leukemie (CML) en één van Acute Lymfatische Leukemie (ALL). Ze behandelden deze cellen met hun TAM-receptor-verstoringsapparaten in verschillende sterktes, variërend van 0,3 tot 1,5 micromolair (µM).

De eerste aanwijzing die ze vonden, was een duidelijke splitsing in het slagveld. De AML-cellen (specifiek de Kasumi-1 en Molm-13 lijnen) waren zeer gevoelig voor de storingsapparaten. Wanneer de onderzoekers concentraties rond de 500 nanomolair (nM) gebruikten, stopten deze cellen met groeien en begonnen ze te sterven. In contrast hiermee waren de CML (K562) en ALL (Jurkat) cellen taaie rakkers. Zelfs bij een sterkere dosis van 1,5 µM vertoonden ze nauwelijks een reactie en bleven ze vermenigvuldigen. Dit suggereerde dat het simpelweg blokkeren van de TAM-deurbellen niet genoeg was om elk type leukemie te doden; iets anders binnen de cellen bepaalde de uitkomst.

Door dieper te graven, keken de onderzoekers naar de interne bedrading van deze cellen, waarbij ze zich specifiek richtten op een beroemde signaalroute genaamd "Canonical WNT". Binnen deze route bevindt zich een eiwit genaamd Axin-2, dat fungeert als een rempedaal voor celgroei en een trigger voor zelfvernietiging. Er is ook een eiwit genaamd BCL2, dat fungeert als een schild dat de cel beschermt tegen het sterven. De onderzoekers ontdekten een fascinerende wipwap-relatie tussen deze twee eiwitten.

In de gevoelige AML-cellen (Kasumi-1) zorgde het blokkeren van de TAM-receptoren ervoor dat de Axin-2-rem hard werd ingedrukt, terwijl het BCL2-schild verdween. Deze combinatie dwong de cellen tot zelfvernietiging. Echter, in de resistente cellen (K562 en Jurkat) gebeurde het tegenovergestelde: de Axin-2-rem bleef zwak en het BCL2-schild bleef dik, waardoor het zelfvernietigingssignaal effectief werd geblokkeerd. Het artikel suggereert dat deze "Axin-2/BCL2-as" de echte baas is die bepaalt of de cel sterft of overleeft.

Er was een wending in de Molm-13 AML-cellen. Ondanks dat zij hoge niveaus van Axin-2 (de goede jongen) en hoge niveaus van BCL2 (de slechte jongen) hadden, stopten zij nog steeds met groeien. De onderzoekers ontdekten dat deze cellen ook hoge niveaus hadden van een eiwit genaamd c-Myc. Zij stellen voor dat in dit specifieke geval het hoge BCL2-schild sterk genoeg was om het c-Myc-eiwit te stoppen met het doden van de cel, maar dat het storingsapparaat er toch in slaagde de cel in een "pauze" (celcyclusarrest) te zetten in plaats van deze direct te doden.

De studie controleerde ook andere signaalroutes, zoals RAS/MAPK en PI3K/AKT, die vaak betrokken zijn bij kankergroei. Verrassend genoeg gingen deze routes in de gevoelige Kasumi-1 cellen juist omhoog na de behandeling, en toch stierven de cellen. Dit bewees dat de Axin-2/BCL2-relatie de dominante factor was, die de andere signalen overrulede.

Wat Dit Betekent voor de Toekomst

De onderzoekers concluderen dat het succes van het blokkeren van TAM-receptoren volledig afhangt van de balans tussen Axin-2 en BCL2. Als een leukemiecel een hoge Axin-2 en een lage BCL2 heeft, werkt de behandeling als een trein. Als het een lage Axin-2 en een hoge BCL2 heeft, weerstaat de cel de behandeling. Het artikel suggereert dat voor de resistente typen leukemie (zoals CML en ALL), het simpelweg blokkeren van de TAM-receptoren niet voldoende is. In plaats daarvan moeten artsen misschien een manier vinden om de "Axin-2/BCL2-as" te breken—bijvoorbeeld door Axin-2 te dwingen omhoog te gaan of het BCL2-schild omlaag te brengen—om deze koppige cellen eindelijk tot overgave te dwingen. Hoewel dit een belangrijke stap is in het begrijpen van de mechanica van resistentie, presenteren de auteurs deze bevindingen als een voorgesteld mechanisme gebaseerd op hun laboratoriumexperimenten, waarbij ze een nieuw doelwit voor toekomstige therapieën benadrukken in plaats van een geneesmiddel dat klaar is voor patiënten vandaag.