Expression of Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor and Nrf2 Levels in Cholangiocytes in Alcoholic Liver Disease

यकृत (लीवर) एक अथक कारखाने की तरह है, जो रक्त को छानता है और पित्त (बाइल) का उत्पादन करता है, जो वसा को पचाने के लिए एक आवश्यक तरल है। इस कार्य को करने के लिए, यह दो मुख्य प्रकार के श्रमिकों पर निर्भर करता है: हेपेटोसाइट्स (hepatocytes), जो अंग का मुख्य हिस्सा हैं, और कोलेंजियोसाइट्स (cholangiocytes), जो उन छोटी नलिकाओं की परत बनाने वाली विशिष्ट कोशिकाएं हैं जो पित्त को बाहर ले जाती हैं। इन नलिकाओं के सही ढंग से कार्य करने के लिए, कोलेंजियोसाइट्स को अपने द्वार खोलने और पित्त छोड़ने के लिए एक सटीक आंतरिक संकेत की आवश्यकता होती है। यह संकेत कैल्शियम का एक उछाल है, जो एक खनिज है जो कोशिका के भीतर एक संदेशवाहक के रूप में कार्य करता है। इस कैल्शियम को छोड़ने वाला द्वार एक विशिष्ट प्रोटीन है जिसे टाइप 3 इनोसिटोल 1,4,5-ट्रिसफॉस्फेट रिसेप्टर कहा जाता है। जब यह द्वार काम करता है, तो पित्त सुचारू रूप से बहता है। जब यह विफल हो जाता है, तो पित्त फंस जाता है, जिससे कोलेस्टेसिस (cholestasis) नामक स्थिति पैदा होती है, जो गंभीर यकृत क्षति और निशान (स्कारिंग) का कारण बन सकती है।

अल्कोहल-जनित यकृत रोग (alcohol-associated liver disease) दुनिया भर में लीवर फेलियर का एक प्रमुख कारण है। हालांकि यह अच्छी तरह से ज्ञात है कि भारी शराब पीना लीवर कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाता है, लेकिन यह भी स्पष्ट है कि इस प्रक्रिया में पित्त नलिकाएं (bile ducts) भी प्रभावित होती हैं। अन्य कई यकृत रोगों में, वैज्ञानिकों ने पाया है कि कैल्शियम गेट (द्वार) का नुकसान विशिष्ट आणविक स्विच के सक्रिय होने के कारण होता है, जैसे कि सूजन (inflammation) या ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस। हालांकि, अल्कोहल-संबंधित यकृत रोग वाले लोगों में ये गेट वास्तव में क्यों गायब हो जाते हैं, इसका सटीक कारण एक रहस्य बना हुआ है। इस तंत्र को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि यह जाने बिना कि क्षति कैसे होती है, डॉक्टर पित्त नलिकाओं के बंद होने को रोकने के लिए लक्षित उपचार विकसित नहीं कर सकते।

ब्राजील और रवांडा के शोधकर्ताओं की एक टीम ने सीधे रोगियों के यकृत ऊतकों (liver tissue) को देखकर और अपने निष्कर्षों को एक नियंत्रित पशु मॉडल में परीक्षण करके इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने 49 रोगियों के लीवर के नमूने एकत्र किए जिनके लीवर ने भारी शराब के उपयोग के कारण काम करना बंद कर दिया था, 18 क्रोनिक हेपेटाइटिस सी के रोगी, और 21 स्वस्थ दाता जिन्होंने प्रत्यारोपण के लिए अपने लीवर दान किए थे। उन्होंने चूहों को दस दिनों तक पांच प्रतिशत इथेनॉल युक्त आहार खिलाया ताकि यह देखा जा सके कि क्या जीवित प्रणाली में भी वही परिवर्तन होते हैं। शोधकर्ताओं ने कैल्शियम गेट्स की गिनती करने और तीन विशिष्ट आणविक मार्गों की गतिविधि की जांच करने के लिए विभिन्न सूक्ष्मदर्शी तकनीकों का उपयोग किया, जिनके बारे में संदेह था कि वे इसके दोषी हो सकते हैं: एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जिसे NF-kappa B कहा जाता है, एक छोटा आनुवंशिक नियामक जिसे microRNA-506 कहा जाता है, और एक तनाव-प्रतिक्रिया प्रोटीन जिसे Nrf2 कहा जाता है।

परिणाम स्पष्ट और दोनों मानव रोगियों और चूहों में सुसंगत थे। अल्कोहल-संबंधित रोग वाले लोगों के लीवर में, स्वस्थ दाताओं या हेपेटाइटिस सी के रोगियों की तुलना में कैल्शियम गेट्स की संख्या काफी कम थी। इसने पुष्टि की कि अल्कोहल वास्तव में पित्त को चलाने के लिए आवश्यक मशीनरी के विशिष्ट नुकसान का कारण बन रहा था। अल्कोहल आहार खा रहे चूहों में भी कैल्शियम गेट्स में समान गिरावट देखी गई, साथ ही लीवर के तनाव के लक्षण भी दिखे, जैसे कि रक्त में लीवर एंजाइमों का उच्च स्तर और लीवर ऊतक में वसा का संचय। शोधकर्ताओं ने चूहों में एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों के स्तर को भी मापा, जो कोशिकाओं को नुकसान से बचाते हैं, और पाया कि सुरक्षात्मक स्तर गिर गए थे, जो यह दर्शाता कि अल्कोहल लीवर कोशिकाओं के लिए एक तनावपूर्ण वातावरण बना रहा था।

हालांकि, यह जांच कि यह क्यों हुआ, एक आश्चर्यजनक निष्कर्ष की ओर ले गई। शोधकर्ता उम्मीद कर रहे थे कि इनमें से एक संदिग्ध आणविक स्विच सक्रिय होकर कैल्शियम गेट्स को बंद कर देगा। उन्होंने संकेतों की तलाश की कि क्या NF-kappa B प्रोटीन कोशिका के केंद्रक (nucleus) में आदेश जारी करने के लिए गया है, या क्या microRNA-506 ने गेट प्रोटीन के उत्पादन को रोकने के लिए वृद्धि की है। उन्होंने यह भी जांचा कि क्या Nrf2 तनाव प्रोटीन जीन को दबाने के लिए केंद्रक में गया था। अधिकांश मानव नमूनों में, इनमें से कोई भी घटना नहीं हुई। NF-kappa B प्रोटीन वहीं रहा जहाँ वह आमतौर पर होता है, microRNA का स्तर सामान्य था, और Nrf2 प्रोटीन केंद्रक के बजाय कोशिका के बाहरी भाग में ही रहा। वास्तव में, Nrf2 प्रोटीन केवल 49 अल्कोहल-संबंधित यकृत रोग वाले रोगियों में से तीन में केंद्रक में देखा गया था।

इस अपेक्षित गतिविधि की अनुपस्थिति का अर्थ है कि सामान्य संदिग्ध इस विशिष्ट रोग में कैल्शियम गेट्स के नुकसान के लिए जिम्मेदार नहीं हैं। अध्ययन ने इस विचार को खारिज कर दिया कि केवल सूजन या मानक ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस ही कैल्शियम गेट्स के नुकसान का सीधा कारण है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि जबकि अन्य यकृत स्थितियां, जैसे कि प्राइमरी बाइलरी कोलैंजाइटिस (primary biliary cholangitis), इन विशिष्ट मार्गों में शामिल होती हैं, अल्कोहल-संबंधित रोग अलग तरह से कार्य करता है। तथ्य यह है कि हेपेटाइटिस सी के रोगियों में, जिनमें पुरानी सूजन भी थी, कैल्शियम गेट्स का नुकसान नहीं हुआ, यह सुझाव देता है कि केवल सूजन ही इस क्षति का कारण होने के लिए पर्याप्त नहीं है। इसके बजाय, अल्कोहल एक अलग, अभी तक अज्ञात तंत्र को सक्रिय कर रहा होगा जो विशेष रूप से अल्कोहल-संबंधित रोग में पित्त नलिकाओं को लक्षित करता है।

निष्कर्ष बताते हैं कि अल्कोहल के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया अद्वितीय और विशिष्ट है। जबकि अध्ययन ने सफलतापूर्वक पहचान की कि कैल्शियम गेट्स गायब हैं, इसने यह भी उजागर किया कि इस नुकसान का मार्ग सूजन या मानक तनाव प्रतिक्रियाओं के ज्ञात रोडमैप का पालन नहीं करता है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि अन्य कारक, शायद सूजन के दौरान जारी होने वाले एंजाइमों द्वारा प्रोटीन के भौतिक टूटने से जुड़े हो सकते हैं। यह खोज भविष्य के अनुसंधान के लिए ध्यान केंद्रित करती है, जो वैज्ञानिकों को ज्ञात आनुवंशिक स्विचों से परे देखने और यह खोजने के लिए प्रेरित करती है कि अल्कोहल पित्त नलिकाओं को कैसे नष्ट कर सकता है। यह सिद्ध करके कि सामान्य संदिग्ध निर्दोष हैं, यह अध्ययन क्षेत्र को सीमित करता है और शोधकर्ताओं को अल्कोहल-संबंधित यकृत रोग में पित्त नली की विफलता के वास्तविक कारण के करीब लाता है।