Expression of Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor and Nrf2 Levels in Cholangiocytes in Alcoholic Liver Disease

De lever is een onvermoeibare fabriek die bloed filtert en gal produceert, een vloeistof die essentieel is voor de vertering van vetten. Om dit werk te doen, vertrouwt de lever op twee hoofdtypen werkers: hepatocyten, die het grootste deel van het orgaan vormen, en cholangiocyten, de gespecialiseerde cellen die de kleine buisjes bekleden die de gal afvoeren. Voor deze buisjes om correct te functioneren, hebben de cholangiocyten een precies intern signaal nodig om hun poorten te openen en gal vrij te geven. Dit signaal is een golf van calcium, een mineraal dat als boodschapper binnen de cel fungeert. De poort die dit calcium vrijgeeft, is een specifiek eiwit genaamd de type 3 inositol 1,4,5-trisfosfaatreceptor. Wanneer deze poort werkt, stroomt de gal soepel. Wanneer deze faalt, blijft de gal steken, wat leidt tot een aandoening die cholestase wordt genoemd, wat ernstige leverschade en littekenvorming kan veroorzaken.

Alcohol-gerelateerde leverziekte is een belangrijke oorzaak van leverfalen wereldwijd. Hoewel het algemeen bekend is dat overmatig drinken de levercellen beschadigt, is het ook duidelijk dat de galwegen in dat proces lijden. In veel andere leverziekten hebben wetenschappers ontdekt dat het verlies van de calciumpoort wordt veroorzaakt door specifieke moleculaire schakelaars die worden omgezet, zoals ontsteking of oxidatieve stress. Echter, de exacte reden waarom deze poorten verdwijnen bij mensen met alcohol-gerelateerde leverziekte is een mysterie gebleven. Het begrijpen van dit mechanisme is cruciaal, want zonder te weten hoe de schade plaatsvindt, kunnen artsen geen gerichte behandelingen ontwikkelen om te voorkomen dat de galwegen sluiten.

Een team van onderzoekers uit Brazilië en Rwanda probeerde dit puzzelstukje op te lossen door direct naar het leverweefsel van patiënten te kijken en hun bevindingen te testen in een gecontroleerd diermodel. Ze verzamelden levermonsters van 4 9 patiënten wier leveren hadden gefaald door zwaar alcoholgebruik, 18 patiënten met chronische hepatitis C, en 21 gezonde donoren die hun lever hadden gedoneerd voor transplantatie. Ze voerden ook muizen een dieet met vijf procent ethanol gedurende tien dagen om te zien of dezelfde veranderingen optraden in een levend systeem. De onderzoekers gebruikten een verscheidenheid aan microscopische technieken om de calciumpoorten te tellen en de activiteit van drie specifieke moleculaire routes te controleren die werden vermoed de boosdoeners te zijn: een eiwitcomplex genaamd NF-kappa B, een kleine genetische regulator genaamd microRNA-506, en een stress-respons eiwit genaamd Nrf2.

De resultaten waren duidelijk en consistent in zowel de menselijke patiënten als de muizen. In de levers van mensen met alcohol-gerelateerde ziekte was het aantal calciumpoorten in de galwegcellen aanzienlijk lager dan bij de gezonde donoren of de hepatitis C-patiënten. Dit bevestigde dat de alcohol inderdaad de oorzaak was van een specifiek verlies van de machinerie die nodig is om gal te verplaatsen. De muizen die een alcoholdieet kregen, vertoonden dezelfde daling in calciumpoorten, samen met tekenen van leverstress zoals hogere niveaus van leverenzymen in hun bloed en een ophoping van vet in het leverweefsel. De onderzoekers maten ook de niveaus van antioxidant enzymen in de muizen, die cellen beschermen tegen schade, en vonden dat deze beschermende niveaus waren gedaald, wat erop wees dat de alcohol een stressvolle omgeving creëerde voor de levercellen.

Echter, het onderzoek naar waarom dit gebeurde, leidde tot een verrassende conclusie. De onderzoekers verwachtten te vinden dat een van de drie vermoedelijke moleculaire schakelaars geactiveerd was om de calciumpoorten uit te schakelen. Ze zoch even of het NF-kappa B eiwit in de celkern was verplaatst om bevelen uit te vaardigen, of dat microRNA-506 was toegenomen om de productie van het poort-eiwit te blokkeren. Ze controleerden ook of het Nrf2 stress-eiwit naar de kern was verplaatst om het gen te onderdrukken. In de overgrote meerderheid van de menselijke monsters trad geen van deze gebeurtenissen op. Het NF-kappa B eiwit bleef waar het gewoonlijk is, de microRNA-niveaus waren normaal, en het Nrf2 eiwit bleef in het buitenste deel van de cel in plaats naar het commando-centrum te bewegen. Sterker nog, het Nrf2 eiwit werd slechts in drie van de 49 patiënten met alcohol-gerelateerde leverziekte in de kern gezien.

De afwezigheid van de verwachte activiteit betekent dat de gebruikelijke verdachten niet verantwoordelijk zijn voor het verlies van de calciumpoorten in deze specifieke ziekte. De studie sloot het idee uit dat ontsteking alleen, of de standaard oxidatieve stressrespons, de directe oorzaak is van het verlies van de poorten in alcohol-gerelateerde leverziekte. De onderzoekers merkten op dat hoewel andere levercondities, zoals primaire galwegziekte, deze specifieke routes impliceren, alcohol-gerelateerde ziekte anders werkt. Het feit dat de hepatitis C-patiënten, die ook chronische ontsteking hadden, hun calciumpoorten niet verloren, suggereert dat ontsteking op zichzelf niet voldoende is om deze schade te veroorzaken. In plaats daarvan moet de alcohol een andere, nog niet geïdentificeerde methode triggeren die specifiek de galwegcellen aanvalt in alcohol-gerelateerde leverziekte.

De bevindingen suggeren dat de reactie van het lichaam op alcohol uniek en verschillend is van andere vormen van leverbeschadiging. Hoewel de studie succesvol heeft geïdentificeerd dat de calciumpoorten ontbreken, benadrukte het ook dat het pad naar dit verlies niet de bekende wegen van ontsteking of standaard stressresponsen volgt. De onderzoekers stellen voor dat andere factoren, misschien betrokken bij de fysieke afbraak van de eiwitten door enzymen die vrijkomen tijdens ontsteking, een rol kunnen spelen. Deze ontdekking verschuift de focus voor toekomstig onderzoek, en dringt wetenschappers aan om verder te kijken dan de bekende genetische schakelaars en nieuwe manieren te verkennen waarop alcohol de galwegen kan afbreken. Door te bewijzen dat de gebruikelijke verdachten onschuldig zijn, verkleint de studie het veld en brengt zij onderzoekers dichter bij het begrijpen van de werkelijke oorzaak van het falen van de galwegen in alcohol-gerelateerde leverziekte.