Expression of Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor and Nrf2 Levels in Cholangiocytes in Alcoholic Liver Disease

El hígado es una fábrica incansable que filtra la sangre y produce bilis, un fluido esencial para la digestión de las grasas. Para realizar este trabajo, depende de dos tipos principales de trabajadores: los hepatocitos, que constituyen la mayor parte del órgano, y los colangiocitos, las células especializadas que recubren los diminutos conductos que transportan la bilis. Para que estos conductos funcionen correctamente, los colangiocitos necesitan una señal interna precisa para abrir sus compuertas y liberar la bilis. Esta señal es un aumento de calcio, un mineral que actúa como un mensajero dentro de la célula. La compuerta que libera este calcio es una proteína específica llamada receptor de inositol 1,4,5-trisfosfato tipo 3. Cuando esta compuerta funciona, la bilis fluye suavemente. Cuando falla, la bilis se estanca, lo que provoca una afección conocida como colestasis, que puede causar un daño hepático grave y cicatrización.

La enfermedad hepática asociada al alcohol es una causa importante de insuficiencia hepática en todo el mundo. Si bien está bien documentado que el consumo excesivo de alcohol daña las células hepáticas, también es evidente que los conductos biliares sufren en el proceso. En muchas otras enfermedades hepáticas, los científicos han descubierto que la pérdida de la compuerta de calcio es causada por la activación de interruptores moleculares específicos, como la inflamación o el estrés oxidativo. Sin embargo, la razón exacta por la cual estas compuertas desaparecen en personas con enfermedad hepática relacionada con el alcohol ha seguido siendo un misterio. Comprender este mecanismo es crucial porque, sin saber cómo ocurre el daño, los médicos no pueden desarrollar tratamientos dirigidos para evitar que los conductos biliares se cierren.

Un equipo de investigadores de Brasil y Ruanda se propuso resolver este enigma observando directamente el tejido hepático de pacientes y probando sus hallazgos en un modelo animal controlado. Recopilaron muestras de hígado de 49 pacientes cuyos hígados habían fallado debido al consumo excesivo de alcohol, 18 pacientes con hepatitis C crónica y 21 donantes sanos que habían donado sus hígados para trasplante. También alimentaron a ratones con una dieta que contenía un cinco por ciento de etanol durante diez días para ver si los mismos cambios ocurrían en un sistema vivo. Los investigadores utilizaron diversas técnicas microscópicas para contar las compuertas de calcio y verificar la actividad de tres vías moleculares específicas que se sospechaba que eran las culpables: un complejo proteico llamado NF-kappa B, un pequeño regulador genético llamado microRNA-506 y una proteína de respuesta al estrés llamada Nrf2.

Los resultados fueron claros y consistentes tanto en los pacientes humanos como en los ratones. En los hígados de aquellos con enfermedad asociada al alcohol, el número de compuertas de calcio en las células de los conductos biliares era significamente menor que en los donantes sanos o en los pacientes con hepatitis C. Esto confirmó que el alcohol estaba causando, de hecho, una pérdida específica de la maquinaria necesaria para mover la bilis. Los ratones alimentados con la dieta de alcohol mostraron la misma caída en las compuertas de calcio, junto con signos de estrés hepático, como niveles más altos de enzimas hepáticas en su sangre y una acumulación de grasa en el tejido hepático. Los investigadores también midieron los niveles de enzimas antioxidantes en los ratones, que protegen a las células del daño, y encontraron que estos niveles protectores habían disminuido, indicando que el alcohol estaba creando un entorno estresante para las células hepáticas.

Sin embargo, la investigación sobre por qué esto sucedió llevó a una conclusión sorprendente. Los investigadores esperaban encontrar que uno de los tres interruptores moleculares sospechosos había sido activado para apagar las compuertas de calcio. Buscaron señales de que la proteína NF-kappa B se había movido al núcleo de la célula para emitir órdenes, o que el microRNA-506 había aumentado para bloquear la producción de la proteína de la compuerta. También comprobaron si la proteína de estrés Nrf2 se había movido al núcleo para reprimir el gen. En la gran mayoría de las muestras humanas, ninguno de estos eventos ocurrió. La proteína NF-kappa B permaneció donde suele estar, los niveles de microRNA fueron normales y la proteína Nrf2 permaneció en la parte externa de la célula en lugar de moverse al centro de mando. De hecho, la proteína Nrf2 solo se observó en el núcleo en tres de los 49 pacientes con enfermedad relacionada con el alcohol.

Esta ausencia de la actividad esperada significa que los sospechosos habituales no son los responsables de la pérdida de las compuertas de calcio en esta enfermedad específica. El estudio descartó la idea de que la inflamación por sí sola, o la respuesta estándar al estrés oxidativo, sea la causa directa de la pérdida de las compuertas de calcio en la enfermedad relacionada con el alcohol. Los investigadores señalaron que, si bien otras afecciones hepáticas, como la colangitis biliar primaria, involucran estas vías específicas, la enfermedad relacionada con el alcohol opera de manera diferente. El hecho de que los pacientes con hepatitis C, que también presentan inflamación crónica, no perdieran sus compuertas de calcio sugiere que la inflamación por sí misma no es suficiente para causar este daño. En cambio, el alcohol debe estar desencadenando un mecanismo diferente, aún no identificado, que ataca específicamente a las células de los conductos biliares en la enfermedad relacionada con el alcohol.

Los hallazgos sugieren que la respuesta del cuerpo al alcohol es única y distinta de otras formas de lesión hepática. Si bien el estudio identificó con éxito que las compuertas de calcio faltan, también destacó que el camino hacia esta pérdida no sigue las rutas conocidas de la inflamación o de las respuestas de estrés estándar. Los investigadores proponen que otros factores, quizás relacionados con la descomposición física de las proteínas por las enzimas liberadas durante la inflamación, podrían estar en juego. Este descubrimiento cambia el enfoque de la investigación futura, instando a los científicos a mirar más allá de los interruptores genéticos conocidos y explorar nuevas formas en que el alcohol podría desmantelar los conductos biliares. Al demostrar que los sospechosos habituales son inocentes, el estudio reduce el campo de estudio y acerca a los investigadores a comprender la verdadera causa del fallo de los conductos biliares en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol.