Expression of Type 3 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor and Nrf2 Levels in Cholangiocytes in Alcoholic Liver Disease

Le foie est une usine infatigable, filtrant le sang et produisant la bile, un fluide essentiel à la digestion des graisses. Pour accomplir ce travail, il s'appuie sur deux principaux types d'ouvriers : les hépatocytes, qui constituent la majeure partie de l'organe, et les cholangiocytes, les cellules spécialisées tapissant les minuscules conduits qui évacuent la bile. Pour que ces conduits fonctionnent correctement, les cholangiocytes ont besoin d'un signal interne précis pour ouvrir leurs portes et libérer la bile. Ce signal est une poussée de calcium, un minéral qui agit comme un messager à l'intérieur de la cellule. La porte qui libère ce calcium est une protéine spécifique appelée récepteur de l'inositol 1,4,5-trisphosphate de type 3. Lorsque cette porte fonctionne, la bile circule de manière fluide. Lorsqu'elle échoue, la bile stagne, entraînant une affection connue sous le nom de cholestase, qui peut causer de graves dommages et une cicatrisation du foie.

La maladie du foie associée à l'alcool est une cause majeure d'insuffisance hépatique dans le monde. Bien qu'il soit bien connu que la consommation excessive d'alcool endommage les cellules hépatiques, il est également clair que les voies biliaires en souffrent dans le processus. Dans de nombreuses autres maladies du foie, les scientifiques ont découvert que la perte de la porte calcique est causée par l'activation de commutateurs moléculaires spécifiques, tels que l'inflammation ou le stress oxydatif. Cependant, la raison exacte pour laquelle ces portes disparaissent chez les personnes atteintes de maladies du foie liées à l'alcool est restée un mystère. Comprendre ce mécanisme est crucial car, sans savoir comment les dommages se produisent, les médecins ne peuvent pas développer de traitements ciblés pour empêcher les voies biliaires de se fermer.

Une équipe de chercheurs du Brésil et du Rwanda s'est donné pour mission de résoudre cette énigme en examinant directement le tissu hépatique de patients et en testant leurs découvertes dans un modèle animal contrôlé. Ils ont recueilli des échantillons de foie provenant de 49 patients dont le foie avait fait défaut en raison d'une consommation excessive d'alcool, de 18 patients souffrant d'hépatite C chronique et de 21 donneurs sains ayant fait don de leur foie pour une transplantation. Ils ont également nourri des souris avec un régime contenant cinq pour cent d'éthanol pendant dix jours pour voir si les mêmes changements se produisaient dans un système vivant. Les chercheurs ont utilisé diverses techniques microscopiques pour compter les portes calciques et vérifier l'activité de trois voies moléculaires spécifiques qui étaient suspectées d'être les coupables : un complexe protéique appelé NF-kappa B, un petit régulateur génétique appelé microARN-506, et une protéine de réponse au stress appelée Nrf2.

Les résultats étaient clairs et cohérents tant chez les patients humains que chez les souris. Dans les foies de ceux atteints de maladies associées à l'alcool, le nombre de portes calciques dans les cellules des voies biliaires était significativement plus bas que chez les donneurs sains ou les patients atteints d'hépatite C. Cela a confirmé que l'alcool provoquait effectivement une perte spécifique de la machinerie nécessaire au mouvement de la bile. Les souris soumises au régime alcoolisé ont montré la même baisse des portes calciques, ainsi que des signes de stress hépatique tels que des niveaux plus élevés d'enzymes hépatiques dans leur sang et une accumulation de graisse dans le tissu hépatique. Les chercheurs ont également mesuré les niveaux d'enzymes antioxydantes chez les souris, qui protègent les cellules contre les dommages, et ont constaté que ces niveaux protecteurs avaient chuté, indiquant que l'alcool créait un environnement stressant pour les cellules hépatiques.

Cependant, l'enquête sur le pourquoi de ce phénomène a mené à une conclusion surprenante. Les chercheurs s'attendaient à ce que l'un des trois commutateurs moléculaires suspectés ait été activé pour éteindre les portes calciques. Ils ont cherché des signes que la protéine NF-kappa B s'était déplacée dans le noyau de la cellule pour donner des ordres, ou que le microARN-506 avait augmenté pour bloquer la production de la protéine de la porte. Ils ont également vérifié si la protéine de stress Nrf2 s'était déplacée vers le noyau pour réprimer le gène. Dans la grande majorité des échantillons humains, aucun de ces événements ne s'est produit. La protéine NF-kappa B est restée là où elle se trouve habituellement, les niveaux de microARN étaient normaux, et la protéine Nrf2 est restée dans la partie externe de la cellule plutôt que de se déplacer vers le centre de commande. En fait, la protéine Nrf2 n'a été observée dans le noyau que chez trois des 49 patients atteints de maladie liée à l'alcool.

Cette absence d'activité attendue signifie que les suspects habituels ne sont pas responsables de la perte des portes calciques dans cette maladie spécifique. L'étude a écarté l'idée que l'inflammation seule, ou la réponse standard au stress oxydatif, soit la cause directe de la perte des portes calciques dans la maladie liée à l'alcool. Les chercheurs ont noté que si d'autres pathologies hépatiques, comme la cholangite biliaire primitive, impliquent ces voies spécifiques, la maladie liée à l'alcool fonctionne différemment. Le fait que les patients atteints d'hépatite C, qui présentent également une inflammation chronique, n'aient pas perdu leurs portes calciques suggère que l'inflammation seule n'est pas suffisante pour causer ce dommage. Au lieu de cela, l'alcool doit déclencher un mécanisme différent, encore non identifié, qui cible spécifiquement les cellules des voies biliaires dans la maladie liée à l'alcool.

Les conclusions suggèrent que la réponse de l'organisme à l'alcool est unique et distincte des autres formes de lésions hépatiques. Bien que l'étude ait réussi à identifier que les portes calciques sont manquantes, elle a également souligné que le chemin menant à cette perte ne suit pas les cartes routières connues de l'inflammation ou des réponses de stress standard. Les chercheurs proposent que d'autres facteurs, impliquant peut-être la décomposition physique des protéines par des enzymes libérées lors de l'inflammation, pourraient être en jeu. Cette découverte déplace l'attention pour les recherches futures, incitant les scientifiques à regarder au-delà des commutateurs génétiques connus et à explorer de nouvelles manières dont l'alcool pourrait démanteler les voies biliaires. En prouvant que les suspects habituels sont innocents, l'étude réduit le champ des recherches et rapproche les chercheurs de la compréhension de la véritable cause de la défaillance des voies biliaires dans la maladie du foie associée à l'alcool.