Loss of SARA in Hepatic Stellate Cells Exacerbates Experimental Liver Fibrosis

यकृत (लीवर) एक लचीला अंग है, जो चोट के बाद खुद की मरम्मत करने में सक्षम है, लेकिन जब क्षति पुरानी (क्रोनिक) हो जाती है, तो मरम्मत की प्रक्रिया गलत दिशा में जा सकती है। सामान्य स्थिति में लौटने के बजाय, यकृत अत्यधिक मात्रा में सख्त, निशान जैसे ऊतकों को जमा करने लगता है, जिसे फाइब्रोसिस के रूप में जाना जाता है। समय के साथ, यह निशान (स्कारिंग) अंग को सख्त कर देता है, इसके कार्य में बाधा डालता है, और सिरोसिस या लिवर कैंसर का कारण बन सकता है। इस स्कारिंग प्रक्रिया के केंद्र में हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाएं (hepatic stellate cells) नामक विशेष कोशिकाएं हैं। एक स्वस्थ यकृत में, ये कोशिकाएं चुपचाप बैठी रहती हैं और विटामिनों का भंडारण करती हैं। हालांकि, जब यकृत घायल होता है, तो वे जाग जाती हैं, सक्रिय निर्माता के रूप में बदल जाती हैं, और उस कोलेजन का उत्पादन शुरू कर देती हैं जो निशान वाले ऊतक बनाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि एक विशिष्ट रासायनिक संकेत, जिसे TGF-beta कहा जाता है, वह प्राथमिक स्विच के रूप में कार्य करता है जो इन कोशिकाओं को निशान बनाना शुरू करने का निर्देश देता है। यह संकेत कोशिकाओं के माध्यम से SMAD प्रोटीन नामक आणविक वाहकों (molecular couriers) के एक सेट का उपयोग करके यात्रा करता है। संदेश पहुँचाने के लिए, इन वाहकों को एक सहायक अणु, एक प्रकार के डॉकिंग स्टेशन की आवश्यकता होती है, ताकि वे कोशिका के सतह रिसेप्टर्स से जुड़ सकें, इससे पहले कि वे कोशिका के कमांड सेंटर, यानी केंद्रक (न्यूक्लियस) तक यात्रा कर सकें। इस सहायक अणु को SARA कहा जाता है।

वर्षों तक, वैज्ञानिक समुदाय का मानना था कि SARA केवल एक सुविधा प्रदाता (facilitator) है, एक आवश्यक उपकरण जो TGF-beta संकेत को निशान बनाने की प्रक्रिया शुरू करने के लिए कोशिका तक पहुँचने में मदद करता है। यह माना जाता था कि SARA के बिना, संकेत विफल हो जाएगा और स्कारिंग रुक जाएगी। हालांकि, एक नया अध्ययन इस लंबे समय से चली आ रही धारणा को चुनौती देता है। शोधकर्ताओं ने यह जांचने के लिए काम किया कि जब यकृत की चोट के दौरान हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाओं से SARA गायब होता है, तो वास्तव में क्या होता है। उन्होंने एक डिश में मानव कोशिकाओं और उन चूहों के साथ काम किया जिन्हें विशेष रूप से उनके यकृत की स्टेलेट कोशिकाओं से SARA हटाने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किया गया था। चूहों को एक ऐसा रसायन दिया गया जो यकृत को नुकसान पहुँचाता है, जो मानव रोग में देखी जाने वाली क्रोनिक चोट की नकल करता है। परिणाम आश्चर्यजनक थे और इस अणु के बारे में पारंपरिक समझ को उलट देते हैं। स्कारिंग को रोकने के बजाय, SARA की अनुपस्थिति ने यकृत की चोट को बहुत बदतर बना दिया। बिना SARA वाले चूहों में काफी अधिक निशान वाले ऊतक विकसित हुए, उनकी स्टेलेट कोशिकाएं अधिक सक्रिय हो गईं, और यकृत में नियंत्रित चूहों की तुलना में त्वरित क्षति के लक्षण दिखाई दिए।

प्रयोगशाला में, शोधकर्ताओं ने यही पैटर्न देखा। जब उन्होंने मानव यकृत कोशिकाओं में SARA की मात्रा कम की, तो उन कोशिकाओं ने निशान बनाने के लिए जिम्मेदार जीन का अधिक उत्पादन किया। इसके विपरीत, जब उन्होंने कोशिकाओं में अतिरिक्त SARA डाला, तो निशान बनाने वाले जीनों का उत्पादन गिर गया। यह सुझाव देता है कि SARA वास्तव में स्कारिंग प्रक्रिया पर एक ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जो स्टेलेट कोशिकाओं को शांत और निष्क्रिय अवस्था में रखता है। जब SARA खो जाता है, तो वह ब्रेक हट जाता है, और कोशिकाएं तेजी से निशान वाले ऊतक का उत्पादन करने के लिए दौड़ पड़ती हैं। अध्ययन में यह भी देखा गया कि क्या यह बढ़ी हुई स्कारिंग प्रतिरक्षा प्रणाली में परिवर्तन के कारण हुई थी, जैसे कि सूजन संबंधी कोशिकाओं (inflammatory cells) का आगमन। उन्होंने पाया कि चूहों के यकृत में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संख्या लगभग समान थी, चाहे उनमें SARA हो या नहीं। यह इंगित करता है कि समस्या एक अति-सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं थी, बल्कि यह था कि यकृत की कोशिकाएं स्वयं चोट के प्रति बहुत अधिक प्रतिक्रिया दे रही थीं क्योंकि उनमें सुरक्षात्मक SARA अणु की कमी थी।

निष्कर्ष बताते हैं कि SARA का नुकसान केवल यकृत रोग का एक दुष्प्रभाव नहीं है, बल्कि इसके पीछे का एक प्रेरक बल है। जैसे-जैसे यकृत घायल होता है, SARA का स्तर स्वाभाविक रूप से गिर जाता है, जो ऐसा लगता है जिससे स्कारिंग की प्रक्रिया पकड़ बनाने और तेज होने लगती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जिन चूहों में SARA को हटा दिया गया था, उनमें सामान्य चूहों की तुलना में अधिक कोलेजन का उत्पादन हुआ और संरचनात्मक पुनर्गठन (structural remodeling) के अधिक लक्षण बहुत तेजी से दिखाई दिए। यह तब भी होता है जब वह रासायनिक संकेत अभी भी मौजूद होता है जो आमतौर पर स्कारिंग को ट्रिगर करता है। अध्ययन बताता है कि SARA यकृत के संतुलन को बनाए रखने में, मरम्मत तंत्र को अनियंत्रित होने से रोकने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। SARA को फाइब्रोसिस के प्रवर्तक (promoter) के बजाय एक अवरोधक (suppressor) के रूप में पहचानकर, यह शोध क्रोनिक लिवर रोग के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका खोलता है। स्कारिंग सिग्नल को पूरी तरह से ब्लॉक करने के बजाय, जिसके अन्य नकारात्मक प्रभाव हो सकते हैं, भविष्य के उपचारों का ध्यान SARA के स्तर को बहाल करने या बढ़ाने पर केंद्रित हो सकता है ताकि यकृत को अपनी स्कारिंग प्रतिक्रिया को नियंत्रण में रखने और सिरोसिस की प्रगति को रोकने में मदद मिल सके।