Loss of SARA in Hepatic Stellate Cells Exacerbates Experimental Liver Fibrosis

Le foie est un organe résilient, capable de se réparer après une lésion, mais lorsque les dommages deviennent chroniques, le processus de réparation peut dérailler. Au lieu de revenir à la normale, le foie commence à déposer des quantités excessives de tissu dur et semblable à une cicatrice, une condition connue sous le nom de fibrose. Avec le temps, cette cicatrisation durcit l'organe, perturbe sa fonction et peut mener à la cirrhose ou au cancer du foie. Au cœur de ce processus de cicatrisation se trouvent des cellules spécialisées appelées cellules stellates hépatiques. Dans un foie sain, ces cellules restent calmes, stockant des vitamines. Cependant, lorsque le foie est lésé, elles s'éveillent, se transforment en bâtisseurs actifs et commencent à produire le collagène qui forme le tissu cicatriciel. Les scientifiques savent depuis longtemps qu'un signal chimique spécifique, appelé TGF-bêta, agit comme l'interrupteur principal qui ordonne à ces cellules de commencer à construire des cicatrices. Ce signal voyage à travers la cellule via un ensemble de coursiers moléculaires connus sous le nom de protéines SMAD. Pour livrer le message, ces coursiers ont besoin d'une molécule d'aide, une sorte de station d'amarrage, pour se fixer aux récepteurs de la surface cellulaire avant de pouvoir voyager vers le centre de commande de la cellule, le noyau. Cette molécule d'aide s'appelle SARA.

Pendant des années, la communauté scientifique a cru que SARA était simplement un facilitateur, un outil nécessaire qui aidait le signal TGF-bêta à passer pour déclencher le processus de cicatrisation. On supposait que sans SARA, le signal échouerait et la cicatrisation s'arrêterait. Cependant, une nouvelle étude remet en question cette vision de longue date. Des chercheurs ont entrepris d'étudier ce qui se passe réellement lorsque SARA est absente des cellules stellates hépatiques lors d'une lésion du foie. Ils ont travaillé avec des cellules humaines en boîte de Pétri et avec des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour être dépourvues de SARA spécifiquement dans leurs cellules stellates hépatiques. Les souris ont reçu un produit chimique provoquant des lésions du foie, imitant le type de lésion chronique observé dans les maladies humaines. Les résultats ont été surprenants et ont inversé la compréhension traditionnelle de cette molécule. Au lieu d'arrêter la cicatrisation, l'absence de SARA a aggravé considérablement la lésion du foie : les souris sans SARA ont développé nettement plus de tissu cicatriciel, leurs cellules stellates sont devenues plus actives et le foie a montré des signes d'accélération des dommages par rapport aux souris témoins.

En laboratoire, les chercheurs ont observé le même schéma. Lorsqu'ils réduisaient la quantité de SARA dans les cellules hépatiques humaines, celles-ci produisaient davantage de gènes responsables de la construction du tissu cicatriciel. Inversement, lorsqu'ils ajoutaient de la SARA supplémentaire aux cellules, la production de ces gènes bâtisseurs de cicatrices chutait. Cela suggère que SARA agit en réalité comme un frein sur le processus de cicatrisation, maintenant les cellules stellates dans un état calme et inactif. Lorsque SARA est perdue, ce frein est relâché, et les cellules se précipitent pour produire du tissu cicatriciel. L'étude a également examiné si cette augmentation de la cicatrisation était causée par un changement du système immunitaire, tel qu'un afflux de cellules inflammatoires. Ils ont constaté que le nombre de cellules immunitaires dans les foies des souris était largement identique, qu'elles possèdent SARA ou non. Cela indique que le problème n'était pas une réponse immunitaire hyperactive, mais plutôt que les cellules hépatiques elles-mêmes réagissaient trop fortement à la lésion parce qu'elles manquaient de la molécule protectrice SARA.

Les découvertes révèlent que la perte de SARA n'est pas seulement un effet secondaire de la maladie du foie, mais une force motrice de celle-ci. À mesure que le foie est lésé, les niveaux de SARA chutent naturellement, ce qui semble permettre au processus de cicatrisation de s'installer et de s'accélérer. Les chercheurs ont découvert que chez les souris où SARA avait été retirée, le foie produisait plus de collagène et présentait plus de signes de remodelage structurel beaucoup plus rapidement que chez les souris normales. Cela se produit même si le signal chimique qui déclenche habituellement la cicatrisation est toujours présent. L'étude suggère que SRA joue un rôle critique dans le maintien de l'équilibre du foie, empêchant les mécanismes de réparation de passer en mode surrégime. En identifiant SARA comme un suppresseur de la fibrose plutôt que comme un promoteur, cette recherche ouvre une nouvelle façon de penser le traitement des maladies chroniques du foie. Au lieu d'essayer de bloquer entièrement le signal de cicatrisation, ce qui pourrait avoir d'autres effets négatifs, les futures thérapies pourraient se concentrer sur la restauration ou l'augmentation des niveaux de SARA pour aider le foie à maintenir sa réponse de cicatrisation sous contrôle et empêcher la progression vers la cirrhose.