Loss of SARA in Hepatic Stellate Cells Exacerbates Experimental Liver Fibrosis

De lever is een veerkrachtig orgaan, in staat tot zelfherstel na letsel, maar wanneer de schade chronisch wordt, kan het herstelproces ontsporen. In plaats van terug te keren naar de normale staat, begint de lever overmatige hoeveelheden taai, littekenachtig weefsel af te zetten, een conditie die bekend staat als fibrose. Na verloop van tijd maakt deze littekenvorming het orgaan hard, verstoort het de functie en kan het leiden tot cirrose of leverkanker. In het hart van dit littekenproces bevinden zich gespecialiseerde cellen die hepatische stellaire cellen worden genoemd. In een gezonde lever zitten deze cellen rustig en slaan ze vitamines op. Echter, wanneer de lever beschadigd raakt, worden ze wakker, transformeren ze in actieve bouwers en beginnen ze met het produceren van het collageen dat het littekenweefsel vormt. Wetenschappers weten al lang dat een specifiek chemisch signaal, genaamd TGF-bèta, fungeert als de primaire schakelaar die deze cellen vertelt om littekens te gaan bouwen. Dit signaal reist door de cel via een set moleculaire koeriers die bekend staan als SMAD-eiwitten. Om de boodschap te bezorgen, hebben deze koeriers een hulpmolecuul nodig, een soort dockingstation, om zich aan de receptoren van het celoppervlak te hechten voordat ze naar het commandocentrum van de cel, de nucleus, kunnen reizen. Dit hulpmolecuul wordt SARA genoemd.

Jarenlang geloofde de wetenschappelijke gemeenschap dat SARA simpelweg een facilitator was, een noodzakelijk hulpmiddel dat hielp om het TGF-bèta-signaal door te laten om het littekenproces te starten. Men nam aan dat zonder SARA het signaal zou falen en de littekenvorming zou stoppen. Echter, een nieuwe studie daagt dit langgekoesterde beeld uit. Onderzoekers zetten zich in om te onderzoeken wat er feitelijk gebeurt wanneer SARA ontbreekt in hepatische stellaire cellen tijdens leverletsel. Ze werkten met menselijke cellen in een schaal en met muizen die genetisch gemanipuleerd waren om specifiek in hun leverstellaire cellen een tekort aan SARA te hebben. De muizen kregen een chemische stof die leverbeschadiging veroorzaakt, wat de chronische schade nabootst die men ziet bij menselijke ziekten. De resultaten waren verrassend en draaiden het traditionele begrip van dit molecuul om. In plaats van de littekenvorming te stoppen, maakte de afwezigheid van SARA het leverletsel veel erger. De muizen zonder SARA ontwikkelden aanzienlijk meer littekenweefsel, hun stellaire cellen werden actiever en de lever vertoonde tekenen van versnelde schade in vergelijking met de controlemuizen.

In het laboratorium observeerden de onderzoekers hetzelfde patroon. Wanneer zij de hoeveelheid SARA in menselijke levercellen verminderden, produceerden die cellen meer van de genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van littekenweefsel. Omgekeerd, wanneer zij extra SARA aan de cellen toevoegden, daalde de productie van deze littekenbouwende genen. Dit suggereert dat SARA eigenlijk fungeert als een rem op het littekenproces, waardoor de stellaire cellen in een rustige, inactieve staat worden gehouden. Wanneer SARA verloren gaat, wordt die rem losgelaten en haasten de cellen zich om littekenweefsel te produceren. De studie onderzocht ook of deze toegenomen littekenvorming werd veroorzaakt door een verandering in het immuunsysteem, zoals een instroom van ontstekingscellen. Zij vonden dat het aantal immuuncellen in de levers van de muizen grotendeels hetzelfde was, ongeacht of zij wel of geen SARA hadden. Dit geeft aan dat het probleem niet een overactieve immuunrespons was, maar dat de levercellen zelf te sterk reageerden op het letsel omdat zij het beschermende SARA-molecuul misten.

De bevindingen onthullen dat het verlies van SARA niet alleen een bijwerking van leverziekte is, maar een drijvende kracht erachter. Terwijl de lever beschadigd raakt, dalen de niveaus van SARA van nature, wat lijkt te zorgen ervoor dat het littekenproces vat krijgt op de situatie en versnelt. De onderzoekers ontdekten dat in muizen waar SARA werd verwijderd, de lever sneller meer collageen produceerde en meer tekenen van structurele remodeling vertoonde dan in normale muizen. Dit gebeurt zelfs wanneer het chemische signaal dat normaal gesproken littekenvorming triggert, nog steeds aanwezig is. De studie suggereert dat SARA een cruciale rol speelt bij het handhaven van de balans in de lever, door te voorkomen dat de herstelmechanismen in overdrive gaan. Door SARA te identificeren als een onderdrukker van fibrose in plaats van een promotor, opent het onderzoek een nieuwe manier van denken over hoe chronische leverziekte behandeld kan worden. In plaats van het littekenvormingssignaal volledig te blokkeren, wat mogelijk andere negatieve effecten heeft, zouden toekomstige therapieën zich kunnen richten op het herstellen of verhogen van de SARA-niveaus om de lever te helpen haar littekenrespons onder controle te houden en de progressie naar cirrose te voorkomen.