Loss of SARA in Hepatic Stellate Cells Exacerbates Experimental Liver Fibrosis

Il fegato è un organo resiliente, capace di ripararsi dopo un danno, ma quando il danno diventa cronico, il processo di riparazione può andare storto. Invece di tornare alla normalità, il fegato inizia a depositare quantità eccessive di tessuto duro e simile a una cicatrice, una condizione nota come fibrosi. Con il tempo, questa cicatrizzazione indurisce l'organo, ne interrompe la funzione e può portare alla cirrosi o al tumore al fegato. Al cuore di questo processo di cicatrizzazione ci sono cellule specializzate chiamate cellule stellate epatiche. In un fegato sano, queste cellule riposano tranquillamente, immagazzinando vitamine. Tuttavia, quando il fegato viene danneggiato, si risvegliano, si trasformano in costruttori attivi e iniziano a produrre il collagene che forma il tessuto cicatriziale. Gli scienziati sanno da tempo che un segnale chimico specifico, chiamato TGF-beta, agisce come l'interruttore primario che dice a queste cellule di iniziare a costruire cicatrici. Questo segnale viaggia attraverso la cellula utilizzando un insieme di corrieri molecolari noti come proteine SMAD. Per consegnare il messaggio, questi corrieri hanno bisogno di una molecola aiutante, una sorta di stazione di attracco, per attaccarsi ai recettori sulla superficie cellulare prima di poter viaggiare verso il centro di comando della cellula, il nucleo. Questa molecola aiutante è chiamata SARA.

Per anni, la comunità scientifica ha creduto che SARA fosse semplicemente un facilitatore, uno strumento necessario che aiutava il segnale TGF-beta a passare per avviare il processo di cicatrizzazione. Si assumeva che senza SARA, il segnale fallirebbe e la cicatrizzazione si fermerebbe. Tuttavia, un nuovo studio mette in discussione questa visione radicata da tempo. I ricercatori si sono posti l'obiettivo di indagare cosa accada realmente quando SARA manca dalle cellule stellate epatiche durante un danno al fegato. Hanno lavorato con cellule umane in una capsula di Petri e con topi che erano stati geneticamente modificati per privare specificamente le loro cellule stellate epatiche di SARA. Ai topi è stata somministrata una sostanza chimica che provoca danni al fegato, imitando il tipo di danno cronico visto nelle malattie umane. I risultati sono stati sorprendenti e hanno ribaltato la comprensione tradizionale di questa molecola. Invece di fermare la cicatrizzazione, l'assenza di SARA ha reso il danno epatico molto peggiore. I topi senza SARA hanno sviluppato significativamente più tessuto cicatriziale, le loro cellule stellate sono diventate più attive e il fegato ha mostrato segni di danno accelerato rispetto ai topi di controllo.

In laboratorio, i ricercatori hanno osservato lo stesso schema. Quando hanno ridotto la quantità di SARA nelle cellule epatiche umane, quelle cellule producevano più dei geni responsabili della costruzione del tessuto cicatriziale. Al contrario, quando hanno aggiunto SARA extra alle cellule, la produzione di quei geni costruttori di cicatrici è diminuita. Ciò suggerisce che SARA agisca in realtà come un freno sul processo di cicatrizzazione, mantenendo le cellule stellate in uno stato tranquillo e inattivo. Quando SARA viene perso, quel freno viene rilasciato e le cellule corrono a produrre tessuto cicatriziale. Lo studio ha anche esaminato se questo aumento della cicatrizzazione fosse causato da un cambiamento nel sistema immunitario, come un afflusso di cellule infiammatorie. Hanno scoperto che il numero di cellule immunitarie nei fegati dei topi era ampiamente lo stesso, indipendentemente dal fatto che avessero SARA o meno. Ciò indica che il problema non era una risposta immunitaria eccessiva, ma piuttosto che le cellule stesse del fegato stavano reagendo troppo fortemente al danno perché mancavano della molecola protettiva SARA.

Le scoperte rivelano che la perdita di SARA non è solo un effetto collaterale della malattia epatica, ma una forza trainante dietro di essa. Mentre il fegato viene danneggiato, i livelli di SARA scendono naturalmente, il che sembra permettere al processo di cicatrizzazione di prendere piede e accelerare. I ricercatori hanno scoperto che nei topi in cui SARA è stato rimosso, il fegato produce più collagene e mostra più segni di rimodellamento strutturale molto più velocemente rispetto ai topi normali. Ciò accade anche se il segnale chimico che di solito innesca la cicatrizzazione è ancora presente. Lo studio suggerisce che SARA svolga un ruolo critico nel mantenere l'equilibrio del fegato, impedendo ai meccanismi di riparazione di andare fuori controllo. Identificando SARA come un soppressore della fibrosi anziché un promotore, la ricerca apre un nuovo modo di pensare a come trattare la malattia epatica cronica. Inveve di cercare di bloccare completamente il segnale di cicatrizzazione, il che potrebbe avere altri effetti negativi, le terapie future potrebbero concentrarsi sul ripristino o sull'aumento dei livelli di SARA per aiutare il fegato a tenere sotto controllo la sua risposta di cicatrizzazione e prevenire la progressione verso la cirrosi.