Multi-omic profiling of paired pig liver and kidney xenografts in a human decedent

मानव जीवन बचाने के लिए अन्य जानवरों के अंगों के उपयोग का सपना विज्ञान कथा से निकलकर एक नाजुक वास्तविकता बन गया है। दशकों से, वैज्ञानिक प्रजातियों के बीच की खाई को पाटने का प्रयास कर रहे हैं, मुख्य रूप से सूअर के ऊतकों (tissues) को मानव प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) के लिए कम पहचानने योग्य बनाने के लिए उनके डीएनए को संपादित करके। इसका लक्ष्य अंगों की एक ऐसी आपूर्ति बनाना है जिसे शरीर तुरंत हमला न करे। हालांकि, एक बड़ी बाधा अभी भी बनी हुई है: हम पूरी तरह से नहीं समझते कि मानव शरीर के भीतर जाने के बाद एक सूअर के अंग का व्यवहार कैसा होता है। क्या प्रतिरक्षा प्रणाली एक सूअर के यकृत (liver) के साथ वैसा ही व्यवहार करती है जैसा कि वह एक सूअर की किडनी के साथ करती है? क्या दोनों अंग एक ही आंतरिक संकेतों पर एक ही तरह से प्रतिक्रिया करते हैं, या उनकी अपनी अनूठी कहानियाँ हैं? इन प्रश्नों का उत्तर देना महत्वपूर्ण है क्योंकि यदि हम यह अनुमान नहीं लगा सकते कि विभिन्न अंग कैसे प्रतिक्रिया देंगे, तो हम उन्हें जीवित रोगियों में सुरक्षित रूप से प्रत्यारोपित नहीं कर सकते।

इन उत्तरों को खोजने के लिए, शोधकर्ताओं ने हाल ही में एक अद्वितीय प्रयोग किया जिसमें एक मानव दाता (donor) का उपयोग किया गया था जिसने प्राण त्याग दिए थे। उन्होंने एक ही आनुवंशिक रूप से संशोधित सूअर से एक यकृत और एक किडनी ली और उन्हें मानव शरीर में प्रत्यारोपित कर दिया। इस सेटअप ने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि एक ही जानवर के दो अलग-अलग अंग एक ही मानव वातावरण में एक साथ कैसे प्रतिक्रिया करते हैं। बार-बार रक्त के नमूने लेकर और दोनों अंगों के ऊतकों का सावधानीपूर्वक विश्लेषण करके, टीम ने एक विस्तृत मानचित्र तैयार किया कि शरीर और नए अंगों के बीच कैसे परस्पर क्रिया हुई। उन्होंने व्यक्तिगत कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि, रक्त में तैरते प्रोटीन और अंगों द्वारा उत्पादित तरल पदार्थों में रासायनिक संकेतों का अध्ययन किया। अध्ययन से पता चला कि जबकि दोनों अंगों ने एक समान प्रतिक्रिया के साथ शुरुआत की, वे जल्दी ही अलग हो गए, और अपने प्रकार के विशिष्ट चोट और मरम्मत के पैटर्न विकसित किए।

प्रयोग की शुरुआत एक ऐसे सूअर से हुई जिसे छह विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ इंजीनियर किया गया था। इनमें से तीन परिवर्तनों ने उन सूअर प्रोटीनों को हटा दिया जो आमतौर पर हिंसक प्रतिरक्षा अस्वीकृति (immune rejection) को ट्रिगर करते हैं, जबकि अन्य तीन ने मानव प्रोटीन जोड़े ताकि सूअर की कोशिकाएं बेहतर ढंग से घुल-मिल सकें। शोधकर्ताओं ने एक सूअर की किडनी को मानव शरीर के किनारे पर प्रत्यारोपित किया और शेष मानव यकृत के बगल में एक सूअर का यकृत रखा। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने सूअर के यकृत से पित्त (bile) और सूअर की किडनी से मूत्र निकालने के लिए अलग-अलग नलिकाएं जोड़ीं, जिससे वे परिणामों को मिश्रित किए बिना सटीक रूप से माप सके कि प्रत्येक अंग क्या कर रहा है। अगले ग्यारह दिनों तक, टीम ने रोगी के रक्त की निगरानी की और विशिष्ट अंतराल पर अंगों के ऊतक नमूने एकत्र किए। उन्होंने लाखों व्यक्तिगत कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने के लिए उन्नत तकनीक का उपयोग किया, जिससे सूअर और मानव दोनों की कोशिकाओं के बीच अंतर किया जा सके।

पहले कुछ दिनों में, मानव शरीर ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं की एक अनुमानित वृद्धि के साथ प्रतिक्रिया दी। रक्त न्यूट्रोफिल (neutrophils) से भरा था, जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका है जो चोट के प्रति प्रथम प्रतिक्रियाकर्ता (first responder) के रूप में कार्य करती है, और ऐसे रासायनिक संकेत छोड़ती है जो सूजन (inflammation) का कारण बनते हैं। इसके बाद दूसरा चरण आया जो मोनोसाइट्स (monocytes) के प्रभुत्व वाला था, जो एक अन्य प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका है जो मलबे की सफाई करने और मरम्मत का समन्वय करने के लिए बाद में आती है। चोट के प्रकार के इस प्रारंभिक सूजन के बाद बाद की मरम्मत का पैटर्न कई प्रकार की ऊतक चोटों में सामान्य है। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने अंगों को करीब से देखा, तो उन्होंने पाया कि दोनों ग्राफ्ट (grafts) एक ही पटकथा का पालन नहीं कर रहे थे। सूअर के यकृत और सूअर की किडनी ने, एक ही आनुवंशिक संरचना और एक ही रक्त आपूर्ति साझा करने के बावजूद, बहुत अलग आंतरिक वातावरण विकसित किया।

सूअर के यकृत में, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया एक विशिष्ट अवस्था में विकसित हुई जो मैक्रोफेज (macrophage) के एक प्रकार के प्रभुत्व वाली थी, जो एक बड़ा प्रतिरक्षा सेल है जो एक शिकारी (scavenger) के रूप में कार्य करता है। ग्यारहवें दिन तक, सूअर के यकृत के भीतर लगभग सभी प्रतिरक्षा कोशिकाएं इसी विशिष्ट समूह की थीं, जो क्षतिग्रस्त ऊतकों के पुनर्निर्माण (remodeling) में मदद करने के लिए जानी जाती हैं। ये कोशिकाएं पूरे यकृत में पाई गईं, जो रक्त वाहिकाओं और अंग की सहायक संरचना के साथ परस्पर क्रिया कर रही थीं। यकृत ने एक विशिष्ट चोट के लक्षण भी दिखाए: एक प्रमुख नस में रक्त का थक्का जम गया था, जिससे उस क्षेत्र में ऑक्सीजन की कमी हो गई थी। क्षतिग्रस्त क्षेत्र की कोशिकाओं ने तनाव और हाइपोक्सिया (ऑक्सीजन की कमी) के संकेत दिखाए, लेकिन यकृत ने सर्जरी के तुरंत बाद पित्त का उत्पादन जारी रखा। इस पित्त की रासायनिक संरचना तेजी से मानव मेजबान के पित्त के समान हो गई, जो यह सुझाव देता है कि यकृत तेजी से अपने नए वातावरण के अनुकूल हो रहा था।

सूअर की किडनी एक अलग कहानी बता रही थी। हालांकि उसे भी प्रतिरक्षा दबाव का सामना करना पड़ा, लेकिन उसके अंदर की कोशिकाओं ने यकृत की तरह एक समान अवस्था नहीं बनाई। इसके बजाय, किडनी ने चोट के विशिष्ट क्षेत्र विकसित किए। किडनी के आंतरिक भाग, जिसे मेडुला (medulla) कहा जाता है, ने सबसे गंभीर क्षति दिखाई, जहाँ मूत्र को छानने वाली कई छोटी नलिकाएं क्षतिग्रस्त हो गईं और अपना सामान्य कार्य खो दिया। इन क्षतिग्रस्त क्षेत्रों में, एक अलग प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका दिखाई दी, जो अक्सर पुराने सूजन (chronic inflammation) और निशान (scarring) से जुड़ी होती है। यकृत के विपरीत, जिसने लगभग तुरंत काम करना शुरू कर दिया था, किडनी को मूत्र उत्पन्न करने में अधिक समय लगा। जब इसने अंततः उत्पादन किया, तो यह प्रतिदिन लगभग दो लीटर बना रहा, फिर भी इसके भीतर के ऊतकों में अभी भी चोट और तनाव के मजबूत संकेत थे। इस बेमेल ने सुझाव दिया कि किडनी तरल पदार्थ का उत्पादन कर सकती है भले ही इसकी आंतरिक मशीनरी अभी भी उबरने के लिए संघर्ष कर रही हो।

सबसे आश्चर्यजनक खोज यह थी कि दो अंग, हालांकि वे एक ही जानवर से आए थे और एक ही शरीर में रह रहे थे, अनिवार्य रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ दो अलग-अलग बातचीत कर रहे थे। यकृत ने रक्त के थक्के और पुनर्निर्माण तथा अनुकूलन पर केंद्रित प्रतिक्रिया विकसित की, जबकि किडनी ने आंतरिक क्षेत्रों में ट्यूबों की मरम्मत और सूजन के प्रबंधन पर केंद्रित प्रतिक्रिया विकसित की। यकृत के भीतर की प्रतिरक्षा कोशिकाएं किडनी के भीतर की कोशिकाओं से भिन्न थीं, भले ही वे दोनों एक ही मानव मेजबान के प्रति प्रतिक्रिया दे रही थीं। इसका अर्थ यह है कि सूअर के अंग के लिए एक एकल आनुवंशिक सुधार सभी अंगों की रक्षा के लिए पर्याप्त नहीं हो सकता है। एक अंग जो यकृत में अच्छी तरह काम करता है, वह किडनी में विफल हो सकता है, और इसके विपरीत भी।

शोधकर्ताओं ने रक्त में प्रोटीन और रसायनों को भी देखा ताकि वे देख सकें कि अंगों के भीतर क्या हो रहा है। उन्होंने पाया कि रक्त में सूअर और मानव दोनों के संकेत थे, लेकिन ये संकेत पूरी कहानी नहीं बताते थे। उदाहरण के लिए, रक्त ने सूजन के संकेत दिखाए, लेकिन यह प्रकट नहीं कर सका कि यकृत तेजी से अनुकूल हो रहा था जबकि किडनी अभी भी गहरे ऊतक क्षति के साथ संघर्ष कर रही थी। यह सीधे अंगों को देखने के महत्व को उजागर करता है, न कि केवल रक्त परीक्षणों पर निर्भर रहने को। अध्ययन यह सुझाव देता है कि सूअर के अंगों को सुरक्षित बनाने के प्रयास भविष्य में प्रत्येक विशिष्ट अंग के अनुरूप होने चाहिए। जिस तरह एक चाबी एक ताले में फिट होती है लेकिन दूसरे में नहीं, उसी तरह एक यकृत की रक्षा के लिए आवश्यक आनुवंशिक संशोधन किडनी के लिए आवश्यक संशोधनों से भिन्न हो सकते हैं।

एक मानव दाता पर किए गए इस प्रयोग ने सूअर-से-मानव प्रत्यारोपण के शुरुआती दिनों की एक दुर्लभ और विस्तृत झलक प्रदान की। इसने दिखाया कि प्रत्यारोपित अंग की यात्रा एक एकल, समान घटना नहीं है बल्कि एक जटिल, अंग-विशिष्ट प्रक्रिया है। यकृत और किडनी ने एक ही वातावरण में अपने अनूठे तरीकों से प्रतिक्रिया दी, जिससे चोट और मरम्मत के अलग-अलग पैटर्न विकसित हुए। जबकि सूअर के अंग कुछ समय के लिए कार्य करने में सक्षम थे, उनकी प्रतिक्रियाओं में अंतर यह सुझाव देता है कि यह जानने के लिए अभी भी बहुत कुछ सीखना बाकी है कि उन्हें कैसे लंबे समय तक टिकाया जाए। ये निष्कर्ष एक रोडमैप प्रदान करते हैं, जो वैज्ञानिकों को अंग-विशिष्ट समाधानों की आवश्यकता की ओर इशारा करते हैं जो प्रत्येक प्रकार के ऊतक की अनूठी चुनौतियों को संबोधित करते हैं। इन अंतरों को समझकर, शोधकर्ता एक ऐसे भविष्य की ओर बढ़ सकते हैं जहाँ सूअर के अंग विश्वसनीय रूप से मानव जीवन बचा सकें।