Multi-omic profiling of paired pig liver and kidney xenografts in a human decedent

다른 동물의 장기를 사용하여 인간의 생명을 구한다는 꿈은 공상 과학에서 취약한 현실로 옮겨왔습니다. 수십 년 동안 과학자들은 주로 돼지의 DNA를 편집하여 그 조직이 인간의 면역 체계에 덜 인식되도록 함으로써 종 사이의 간극을 메우려 노력해 왔습니다. 목표는 신체가 즉각적으로 공격하지 않을 장기 공급원을 만드는 것입니다. 그러나 주요한 장애물이 남아 있습니다. 우리는 돼지 장기가 인간의 몸 안에 들어갔을 때 어떻게 행동하는지 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 돼지 간이 돼지 신장과 똑같은 방식으로 반응할까요? 두 장기가 동일한 내부 신호에 동일하게 반응할까요, 아니면 각자 자신만의 고유한 이야기를 들려줄까요? 이러한 질문에 답하는 것은 매우 중요합니다. 왜냐로 인해 우리는 서로 다른 장기가 어떻게 반응할지 예측할 수 없다면, 살아있는 환자에게 안전하게 이식할 수 없기 때문입니다.

이러한 답을 찾기 위해 연구진은 최근 사망한 인간 기증자를 이용한 독특한 실험을 수행했습니다. 그들은 동일한 유전자 변형 돼지로부터 얻은 간과 신장을 가져와 인간의 몸속에 이식했습니다. 이 설정은 동일한 동물로부터 나온 두 가지 다른 장기가 어떻게 동일한 인간 환경에 반응하는지 관찰할 수 있게 해주었습니다. 11일에 걸쳐 빈번한 혈액 샘플을 채취하고 두 장기의 조직을 세밀하게 분석함으로써, 연구팀은 신체와 새로운 장기가 어떻게 상호작용하는지에 대한 상세한 지도를 만들었습니다. 그들은 개별 세포의 유전적 활동, 혈액 속에 떠다니는 단백질, 그리고 장기가 생성하는 액체 속의 화학적 신호를 살펴보았습니다. 연구 결과, 두 장기는 초기에 유사한 반응을 보였으나 곧 빠르게 갈라져 각 유형에 특화된 고유한 손상 및 복구 패턴을 발전시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.

실험은 6가지 특정 유전적 변화가 가해진 돼지로부터 시작되었습니다. 이 중 3가지 변화는 격렬한 면역 거부 반응을 유발하는 돼지 단백질을 제거했고, 나머지 3가지는 돼지 세포가 더 잘 섞일 수 있도록 인간 단백질을 추가했습니다. 연구진은 돼지 신장을 인간 몸의 측면에 이식했고, 남은 인간의 간 옆에 돼지 간을 배치했습니다. 결정적으로, 그들은 돼지 간의 담즙과 돼지 신장의 소변을 배출하기 위해 별도의 튜브를 연결하여, 결과를 섞지 않고 각 장기가 정확히 무엇을 하고 있는지 측정할 수 있게 했습니다. 11일 동안 연구팀은 환자의 혈액을 모니터링하고 특정 간격으로 장기 조직 샘플을 수집했습니다. 그들은 수백만 개의 개별 세포 내 유전적 지침을 읽어내는 첨단 기술을 사용하여, 세포가 돼지에서 온 것인지 인간에서 온 것인지를 구분했습니다.

처음 며칠 동안 인간의 몸은 예측 가능한 면역 세포의 급증에 반응했습니다. 혈액은 부상에 대한 일차 대응군 역할을 하는 백혈구의 일종인 호중구로 가득 찼으며, 이들은 염증을 일으키는 화학 신호를 방출했습니다. 이어지는 두 번째 파도는 잔해를 치우고 복구를 조절하기 위해 나중에 도착하는 또 다른 면역 세포인 단핵구에 의해 주도되었습니다. 이러한 초기 염증 후의 복구 패턴은 많은 유형의 조직 손상에서 흔히 나타납니다. 그러나 연구진이 장기를 자세히 살펴보았을 때, 두 이식편은 동일한 대본을 따르지 않는다는 것을 발견했습니다. 돼지 간과 돼지 신장은 동일한 유전적 구성과 동일한 혈액 공급을 공유함에도 불구하고, 매우 다른 내부 환경을 발달시켰습니다.

돼지 간에서는 면역 반응이 거식세포(macrophage)라고 불리는 특정 유형의 대식세포가 지배하는 상태로 진화했습니다. 11일째 되는 날, 돼지 간 내부의 거의 모든 면역 세포는 손상된 조직을 재구성하는 데 도움을 주는 것으로 알려진 이 특정 그룹에 속해 있었습니다. 이 세포들은 간 전체에서 발견되었으며, 혈관 및 장기의 지지 구조와 상호작용하고 있었습니다. 또한 간은 특정 손상의 징후를 보였습니다. 주요 정맥에 혈전이 형성되어 해당 부위에 산소 공급이 부족해진 것입니다. 이 손상된 영역의 세포들은 스트레스와 저산소증 징고를 보였지만, 간은 수술 직후부터 담즙을 거의 즉시 생산하기 시작했습니다. 이 담즙의 화학적 구성은 빠르게 인간 숙주의 담즙과 유사하게 변했는데, 이는 간이 새로운 환경에 빠르게 적응하고 있음을 시사합니다.

돼지 신장은 다른 이야기를 들려주었습니다. 신장 역시 면역 압박에 직면했지만, 내부 세포들은 간과 같은 균일한 상태로 안착하지 못했습니다. 대신, 신장은 뚜렷한 손상 구역을 발달시켰습니다. 신장의 내부 부분인 수질(medulla)은 가장 심각한 손상을 보였으며, 소변을 여과하는 수많은 미세한 관들이 손상되고 정상적인 기능을 잃었습니다. 이 손상된 영역에서는 만성 염증 및 흉터 형성과 관련된 또 다른 유형의 면역 세포가 나타났습니다. 거의 즉시 작동을 시작한 간과 달리, 신장은 소변을 생성하는 데 더 오랜 시간이 걸렸습니다. 마침내 소변을 생성했을 때 하루에 거의 2리터를 생산했지만, 내부 조직은 여전히 강한 손상과 스트레스 징후를 보였습니다. 이러한 불일치는 신장이 내부 기계가 여전히 회복을 위해 분투하고 있는 와중에도 액체를 생성할 수 있음을 시사했습니다.

가장 놀라운 발견은 두 장기가 동일한 동물에서 왔고 동일한 몸속에 살고 있음에도 불구하고, 본질적으로 면역 체계와 서로 다른 두 가지 대화를 나누고 있었다는 점입니다. 간은 혈전과 적응에 초점을 맞춘 반응을 발달시킨 반면, 신장은 손상된 관을 수리하고 내부 영역의 염증을 관리하는 데 중심을 둔 반응을 발달시켰습니다. 간 내부의 면역 세포는 동일한 인간 숙주에 반응하고 있었음에도 불구하고 신장 내부의 세포와는 달랐습니다. 이는 돼지 장기를 보호하기 위한 단일한 유전적 해결책이 모든 장기에 충분하지 않을 수 있음을 의미합니다. 간에서 잘 작동하는 것이 신장에서는 실패할 수 있으며, 그 반대도 마찬가지입니다.

연구진은 또한 장기 내부에서 어떤 일이 일어나고 있는지 예측할 수 있는지 확인하기 위해 혈액 내의 단백질과 화학 물질을 조사했습니다. 그들은 혈액에 돼지와 인간 양측의 신호가 포함되어 있다는 것을 발견했지만, 이 신호들이 전체 이야기를 들려주지는 못했습니다. 예를 들어, 혈액은 염증 징후를 보여주었지만, 간은 빠르게 적응하는 반면 신장은 여전히 깊은 조직 손상으로 고군분-투하고 있다는 사실은 밝혀내지 못했습니다. 이는 혈액 검사에만 의존하기보다 장기 자체를 직접 살펴보는 것이 중요하다는 점을 강조합니다. 이 연구는 미래의 돼지 장기를 안전하게 만드는 노력이 각 특정 장기에 맞춰져야 함을 시사합니다. 열쇠가 하나의 자물쇠에는 맞지만 다른 것에는 맞지 않는 것처럼, 간을 보호하기 위해 필요한 유전적 수정은 신장을 보호하기 위한 것과 다를 수 있습니다.

인간 기증자를 대상으로 수행된 이 실험은 돼지-인간 이식의 초기 단계에 대한 드물고 상세한 통찰을 제공했습니다. 이는 이식된 장정의 여정이 단일하고 균일한 사건이 아니라 복잡하고 장기 특이적인 과정임을 보여주었습니다. 간과 신장은 동일한 환경에 반응하면서도 각자 고유한 방식으로 반응하며, 서로 다른 패턴의 손상과 복구를 발달시켰습니다. 돼지 장기가 한동안 기능을 할 수는 있었지만, 그 반응의 차이는 이들이 지속되기 위해 더 많은 것을 배워야 한다는 점을 시사합니다. 이 연구 결과는 과학자들에게 각 조직 유형의 고유한 과제를 해결하는 장기 특이적 솔루션의 필요성을 제시하며 미래를 향한 이정표를 제공합니다. 이러한 차이를 이해함으로써, 연구자들은 돼지 장기가 신뢰할 수 있게 인간의 생명을 구할 수 있는 미래에 더 가까이 다가갈 수 있습니다.