Multi-omic profiling of paired pig liver and kidney xenografts in a human decedent
本研究利用移植入人类尸体供体的配对猪肝脏和肾脏异种移植物的多组学谱分析，揭示了尽管处于共同的全身环境中，仍存在截然不同的器官特异性先天免疫反应和损伤模式，从而强调了在异种移植中采取器官特异性基因工程策略的必要性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
利用其他动物的器官来挽救人类生命的梦想已从科幻小说走向了脆弱的现实。几十年来，科学家们一直试图弥合物种之间的鸿沟，主要是通过编辑猪的 DNA，使其组织不易被人类免疫系统识别。其目标是创造一种人体不会立即攻击的器官供应。然而，一个主要的障碍仍然存在：我们并不完全了解猪器官进入人体后会如何表现。人体免疫系统对待猪肝的方式是否与对待猪肾的方式相同？这两个器官对相同的内部信号的反应是否一致，还是它们都有各自独特的故事要讲述？回答这些问题至关重要，因为如果我们无法预测不同器官的反应，我们就无法安全地将其移植到活体患者体内。
为了寻找这些答案，研究人员最近利用一名去世的人类捐赠者进行了一项独特的实验。他们取出了来自同一头经过基因改造的猪的一个肝脏和一个肾脏，并将它们移植到人体内。这种设置使他们能够观察来自同一只动物的两个不同器官如何同时对人类环境做出反应。通过在十一天内进行频繁的血液采样并仔细分析这两个器官的组织，团队绘制了一张关于人体与新器官如何相互作用的详细图谱。他们研究了单个细胞的遗传活动、血液中漂浮的蛋白质以及器官产生的液体中的化学信号。研究表明，虽然这两个器官最初的反应相似，但它们很快就产生了分歧，形成了特定于其类型的独特损伤和修复模式。
实验始于一头经过六项特定基因改造的猪。其中三项改变去除了通常会引发剧烈免疫排斥反应的猪蛋白，另外三项则添加了人类蛋白，以帮助猪细胞更好地融合。研究人员将一个猪肾脏移植到人体侧面，并将一个猪肝脏放置在剩余的人类肝脏旁边。至关重要的是，他们连接了单独的管道，分别排出猪肝产生的胆汁和猪肾产生的尿液，从而可以在不混合结果的情况下精确测量每个器官的功能。在接下来的十一天里，团队监测了患者的血液，并定期采集器官组织样本。他们使用先进技术读取了数百万个个体细胞内的遗传指令，并区分了哪些细胞来自猪，哪些来自人类。
在最初的几天里，人体产生了可预见的免疫细胞激增。血液中充满了中性粒细胞，这是一种作为损伤第一响应者的白细胞，会释放引起炎症的化学信号。随后是第二波由单核细胞主导的反应，单核细胞是较晚到达的另一种免疫细胞，负责清理碎片并协调修复。这种先炎症后修复的模式在许多类型的组织损伤中都很常见。然而，当研究人员仔细观察器官本身时，他们发现这两个移植物并没有遵循相同的剧本。尽管猪肝和猪肾拥有相同的基因组成并共享相同的血供，但它们发展出了截然不同的内部环境。
在猪肝中，免疫反应演变成了一种由一种被称为巨噬细胞（一种充当清除者的大型免疫细胞）为主导的特定状态。到第十一天时，猪肝内几乎所有的免疫细胞都属于这一特定群体，该群体以帮助重塑受损组织而闻名。这些细胞分布在整个肝脏中，与血管和器官的支持结构相互作用。肝脏还显示出一种特定的损伤迹象：一条主要静脉形成了血栓，导致该区域缺氧。这些受损区域的细胞显示出压力和缺氧的迹象，但肝脏在手术后几乎立即就开始产生胆汁。这种胆汁的化学成分迅速转变为类似于人类宿主的胆汁，表明肝脏正在快速适应其新环境。
猪肾脏讲述了另一个故事。虽然它也面临着免疫压力，但其中的细胞并未像肝脏那样进入统一的状态。相反，肾脏形成了明显的损伤区域。肾脏的内层（称为髓质）显示出最严重的损伤，许多过滤尿液的微小管状结构变得受损并丧失了正常功能。在这些受损区域，出现了一种不同的免疫细胞，这种细胞通常与慢性炎症和瘢痕形成有关。与几乎立即开始工作的肝脏不同，肾脏需要更长时间才能产生尿液。当它终于开始工作时，每天能产生近两升尿液，但其内部组织仍显示出强烈的损伤和压力迹象。这种不匹配表明，即使内部机制仍在挣扎恢复，肾脏仍能产生液体。
最令人震惊的发现是，这两个器官尽管来自同一只动物并在同一个体内生存，但它们本质上是在与免疫系统进行两种不同的对话。肝脏发展的反应侧重于重塑和适应血栓，而肾脏发展的反应则侧重于修复受损的管道并管理其内层的炎症。尽管它们都在对同一个人类宿主做出反应，但肝脏内部的免疫细胞与肾脏内部的免疫细胞是不同的。这意味着，仅靠单一的基因修复可能不足以保护所有器官。一个在肝脏中运作良好的方案，在肾脏中可能会失败，反之亦然。
研究人员还观察了血液中的蛋白质和化学物质，以观察是否可以预测器官内部发生的情况。他们发现血液中包含了来自猪和人类的信号，但这些信号并不能说明全部情况。例如，血液显示出炎症迹象，但它无法揭示肝脏正在快速适应而肾脏仍在经历深层组织损伤的事实。这凸显了直接观察器官本身而非仅仅依赖血液检测的重要性。研究表明，未来使猪器官安全化的努力需要针对特定器官进行定制。正如一把钥匙只能开一把锁，保护肝脏所需的基因改造可能与保护肾脏所需的基因改造不同。
这项在人类捐赠者身上进行的实验，为猪到人移植的早期阶段提供了罕见且详细的观察。它表明，移植器官的过程并非一个单一、统一的过程，而是一个复杂的、具有器官特异性的过程。肝脏和肾脏对相同的环境做出了各自独特的反应，形成了不同的损伤和修复模式。虽然猪器官能够在一段时间内发挥功能，但它们反应的差异表明，关于如何让它们持久存在，仍有大量知识需要学习。这些发现提供了一份路线图，引导科学家们转向需要针对特定器官解决方案的研究，以应对每种组织类型的独特挑战。通过理解这些差异，研究人员可以更接近这样一个未来：猪器官可以可靠地挽救人类生命。
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