Multi-omic profiling of paired pig liver and kidney xenografts in a human decedent

El sueño de utilizar órganos de otros animales para salvar vidas humanas ha pasado de la ciencia ficción a una realidad frágil. Durante décadas, los científicos han intentado cerrar la brecha entre especies, principalmente mediante la edición del ADN de los cerdos para que sus tejidos sean menos reconocibles para el sistema inmunológico humano. El objetivo es crear un suministro de órganos que el cuerpo no ataque de inmediato. Sin embargo, persiste un obstáculo importante: no comprendemos completamente cómo se comporta un órgano de cerdo una vez que está dentro de un cuerpo humano. ¿Trata el sistema inmunológico a un hígado de cerdo de la misma manera que trata a un riñón de cerdo? ¿Reaccionan los dos órganos a las mismas señales internas de la misma forma, o tienen sus propias historias que contar? Responder a estas preguntas es crítico porque, si no podemos predecir cómo responderán los diferentes órganos, no podemos trasplantarlos de forma segura en pacientes vivos.

Para encontrar estas respuestas, investigadores realizaron recientemente un experimento único utilizando un donante humano que había fallecido. Tomaron un hígado y un riñón del mismo cerdo genéticamente modificado y los trasplantaron al cuerpo humano. Esta configuración les permitió observar cómo dos órganos diferentes del mismo animal reaccionaban al mismo entorno humano al mismo tiempo. Mediante la toma de muestras de sangre frecuentes y el análisis cuidadoso de tejido de ambos órganos durante once días, el equipo creó un mapa detallado de cómo el cuerpo y los nuevos órganos interactuaban. Observaron la actividad genética de células individuales, las proteínas que flotaban en la sangre y las señales químicas en los fluidos que producían los órganos. El estudio reveló que, si bien los dos órganos comenzaron con una reacción similar, divergieron rápidamente, desarrollando patrones distintos de lesión y reparación que eran específicos de su tipo.

El experimento comenzó con un cerdo que había sido diseñado con seis cambios genéticos específicos. Tres de estos cambios eliminaron proteínas de cerdo que típicamente desencadenan un rechazo inmunológico violento, mientras que los otros tres añadieron proteínas humanas para ayudar a que las células del cerdo se mezclaran mejor. Los investigadores trasplantaron un riñón de cerdo al costado del cuerpo humano y colocaron un hígado de cerdo junto al hígado humano restante. Crucialmente, conectaron tubos separados para drenar la bilis del hígado de cerdo y la orina del riñón de cerdo, lo que les permitió medir exactamente qué estaba haciendo cada órgano sin mezclar los resultados. Durante los siguientes once días, el equipo monitoreó al paciente y recolectó muestras de tejido de los órganos en intervalos específicos. Utilizaron tecnología avanzada para leer las instrucciones genéticas dentro de millones de células individuales, distinguiendo entre las células que provenían del cerdo y aquellas que eran humanas.

En los primeros días, el cuerpo humano reaccionó con un aumento predecible de células inmunitarias. La sangre estaba llena de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que actúa como primer respondedor ante una lesión, liberando señales químicas que causan inflamación. Esto fue seguido por una segunda ola dominada por monocitos, otro tipo de célula inmunitaria que llega más tarde para limpiar desechos y coordinar la reparación. Este patrón de inflamación temprana seguida de reparación posterior es común en muchos tipos de lesiones tisulares. Sin embargo, cuando los investigadores observaron de cerca los órganos mismos, descubrieron que los dos injertos no seguían el mismo guion. El hígado de cerdo y el riñón de cerdo, a pesar de compartir la misma composición genética y el mismo suministro de sangre, desarrollaron entornos internos muy diferentes.

En el hígado de cerdo, la respuesta inmunitaria evolucionó hacia un estado específico dominado por un tipo de macrófago, una célula inmunitaria grande que actúa como recolector de desechos. Para el undécimo día, casi todas las células inmunitarias dentro del hígado de cerdo pertenecían a este grupo específico, el cual es conocido por ayudar a remodelar el tejido dañado. Estas células se encontraron por todo el hígado, interactuando con los vasos sanguíneos y la estructura de soporte del órgano. El hígado también mostró signos de una lesión específica: se formó un coágulo de sangre en una vena principal, lo que provocó una falta de oxígeno en esa zona. Las células en esta región dañada mostraron signos de estrés e hipoxia, pero el hígado continuó produciendo bilis casi inmediatamente después de la cirugía. La composición química de esta bilis cambió rápidamente para parecerse a la bilis del huésped humano, lo que sugiere que el hígado se estaba adaptando rápidamente a su nuevo entorno.

El riñón de cerdo contó una historia diferente. Aunque también enfrentó presión inmunitaria, las células en su interior no se asentaron en el mismo estado uniforme que el hígado. En su lugar, el riñón desarrolló zonas distintas de lesión. La parte interna del riñón, llamada médula, mostró el daño más severo, con muchos de los diminutos tubos que filtran la orina resultando lesionados y perdiendo su función normal. En estas áreas dañadas, apareció un tipo diferente de célula inmunitaria, una que suele asociarse con la inflamación crónica y la cicatrización. A diferencia del hígado, que comenzó a trabajar casi de inmediato, el riñón tardó más en producir orina. Cuando finalmente lo hizo, estaba produciendo casi dos litros al día, aunque el tejido interno todavía mostraba fuertes signos de lesión y estrés. Este desajuste sugirió que el riñón podía producir fluido incluso mientras su maquinaria interna aún luchaba por recuperarse.

El hallazgo más sorprendente fue que los dos órganos, aunque provenían del mismo animal y vivían en el mismo cuerpo, estaban esencialmente teniendo dos conversaciones diferentes con el sistema inmunológico. El hígado desarrolló una respuesta enfocada en la remodelación y la adaptación a un coágulo de sangre, mientras que el riñón desarrolló una respuesta centrada en reparar los tubos dañados y gestionar la inflamación en sus regiones internas. Las células inmunitarias dentro del hígado eran diferentes a las del riñón, a pesar de que ambas estaban reaccionando al mismo huésped humano. Esto significa que una solución genética única para un órgano de cerdo podría no ser suficiente para proteger a todos los órganos. Un órgano que funciona bien en el hígado podría fallar en el riñón, y viceversa.

Los investigadores también observaron las proteínas y sustancias químicas en la sangre para ver si podían predecir lo que estaba sucediendo dentro de los órganos. Descubrieron que la sangre contenía señales tanto del cerdo como del humano, pero estas señales no contaban la historia completa. Por ejemplo, la sangre mostraba signos de inflamación, pero no podía revelar que el hígado se estaba adaptando rápidamente mientras el riñón todavía luchaba con un daño tisular profundo. Esto resalta la importancia de observar directamente los órganos en lugar de depender únicamente de los análisis de sangre. El estudio sugiere que los esfuerzos futuros para hacer que los órganos de cerdo sean seguros para los humanos deberán adaptarse a cada órgano específico. Así como una llave encaja en una cerradura pero no en otra, las modificaciones genéticas necesarias para proteger un hígado podrían ser diferentes de las necesarias para proteger un riñón.

Este experimento, realizado en un donante humano, proporcionó una mirada rara y detallada de los primeros días de un trasplante de cerdo a humano. Mostró que el viaje de un órgano trasplantado no es un evento único y uniforme, sino un proceso complejo y específico de cada órgano. El hígado y el riñón respondieron al mismo entorno de sus propias maneras únicas, desarrollando diferentes patrones de lesión y reparación. Si bien los órganos de cerdo fueron capaces de funcionar durante un tiempo, las diferencias en sus respuestas sugieren que aún queda mucho por aprender sobre cómo hacer que duren. Los hallazgos ofrecen una hoja de ruta para el futuro, señalando a los científicos hacia la necesidad de soluciones específicas para cada órgano que aborden los desafíos únicos de cada tipo de tejido. Al comprender estas diferencias, los investigadores pueden acercarse a un futuro donde los órganos de cerdo puedan salvar vidas humanas de manera confiable.