Spliceosomic profiling in pheochromocytomas and paragangliomas reveals alterations associated with clinico-molecular features and unveils RBM39 as a therapeutic target
यह अध्ययन प्रकट करता है कि फीओक्रोमोसाइटोमा और पैरागैंग्लियोमा में स्प्लिसिंग मशीनरी व्यापक रूप से अनियमित है, जो आणविक स्तरीकरण के लिए CELF4 को एक बायोमार्कर के रूप में और RBM39 को एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचानता है जिसका निषेध ट्यूमर की वृद्धि को प्रभावी ढंग से रोकता है।
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मानव शरीर के भीतर, निर्देशों का एक जटिल नेटवर्क कोशिकाओं को बताता है कि उन्हें अपने कार्य करने के लिए आवश्यक प्रोटीन कैसे बनाने हैं। ये निर्देश आरएनए (RNA) नामक एक अणु में लिखे होते हैं, जो डीएनए (DNA) में संग्रहीत आनुवंशिक कोड की एक अस्थायी प्रति के रूप में कार्य करता है। हालांकि, प्रारंभिक प्रति अक्सर बहुत लंबी होती है और इसमें कुछ अतिरिक्त भाग होते हैं जिन्हें कोशिका द्वारा संदेश का उपयोग करने से पहले हटाना आवश्यक होता है। इस संपादन प्रक्रिया को करने वाली कोशिकीय मशीनरी को स्प्लिसोसोम (spliceosome) कहा जाता है। यह आणविक कैंची के एक जोड़े की तरह काम करता है, जो अनावश्यक भागों को काटता है और शेष टुकड़ों को आपस में जोड़कर एक अंतिम, उपयोगी निर्देश बनाता है। जब यह संपादन प्रक्रिया गलत हो जाती है, तो परिणामी प्रोटीन दोषपूर्ण हो सकते हैं, जिससे कैंसर सहित विभिन्न बीमारियाँ होती हैं। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने पाया है कि कई ट्यूमर इस संपादन प्रणाली का अपहरण कर लेते हैं, इसका उपयोग असामान्य प्रोटीन बनाने के लिए करते हैं जो कैंसर को बढ़ने और फैलने में मदद करते हैं।
फियोक्रोमोसाइटोमा (Pheochromocytomas) और पैरागैंग्लियोमा (paragangliomas) दुर्लभ ट्यूमर हैं जो अधिवृक्क ग्रंथियों (adrenal glands) या रीढ़ के साथ तंत्रिका कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं। हालांकि वे अक्सर धीरे-धीरे बढ़ते हैं, लेकिन यदि वे शरीर के अन्य हिस्सों में फैल जाते हैं तो वे खतरनाक हो सकते हैं, और उन्नत मामलों के लिए वर्तमान उपचार सीमित हैं। लंबे समय से, शोधकर्ता उन आनुवंशिक उत्परिवर्तनों का अध्ययन करते रहे हैं जो इन ट्यूमर का कारण बनते हैं, लेकिन इन विशिष्ट कैंसरों में आरएनए (RNA) संपादन मशीनरी की भूमिका एक रहस्य बनी हुई थी। वैज्ञानिकों की एक टीम ने इस अंतर को भरने के लिए हाथ बढ़ाया, यह पूछते हुए कि क्या इन ट्यूमर द्वारा अपने आरएनए निर्देशों को संपादित करने का तरीका स्वस्थ ऊतकों और एक-दूसरे से भिन्न है, और क्या इन त्रुटियों को ठीक करना बीमारी के इलाज का एक नया तरीका प्रदान कर सकता है।
शोधकर्ताओं ने इन ट्यूमर वाले सैकड़ों रोगियों के आनुवंशिक डेटा का परीक्षण करके शुरुआत की, और उनकी तुलना स्वस्थ ऊतकों से की। उन्होंने पाया कि ट्यूमर में आरएनए संपादन मशीनरी वास्तव में अलग तरह से व्यवहार कर रही थी। इन ट्यूमर द्वारा अपने आरएनए को काटने और जोड़ने के पैटर्न इतने विशिष्ट थे कि वैज्ञानिक केवल यह देखकर अंतर बता सकते थे कि कौन सा ट्यूमर अधिवृक्क ग्रंथियों से उत्पन्न हुआ है और कौन सा शरीर के अन्य हिस्सों से, कि संपादन कैसे हो रहा था। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी क्योंकि इसने इन दो प्रकार के ट्यूमरों के बीच एक छिपे हुए अंतर को प्रकट किया जिसे पिछले अध्ययनों ने छोड़ दिया था। इसके अलावा, टीम ने पाया कि संपादन मशीनरी के बदलने का विशिष्ट तरीका यह भविष्यवाणी कर सकता था कि ट्यूमर के शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने की संभावना कितनी है, जिससे यह सुझाव मिलता है कि ये संपादन पैटर्न डॉक्टरों के लिए जोखिम का आकलन करने हेतु एक उपयोगी उपकरण के रूप में काम कर सकते हैं।
संपादन मशीनरी के कई घटकों में से जिन पर टीम ने अध्ययन किया, उनमें से एक प्रोटीन विभिन्न प्रकार के ट्यूमर और उनके आणविक उपसमूहों के बीच अंतर करने के लिए एक प्रमुख मार्कर के रूप में उभरा। सीएलएफ4 (CELF4) के रूप में ज्ञात यह प्रोटीन, स्वस्थ ऊतकों की तुलना में ट्यूमर में लगातार भिन्न था और रोग की विभिन्न श्रेणियों के बीच विश्वसनीय रूप से भिन्न होता था। समूहों को अलग करने की इसकी क्षमता इतनी मजबूत थी कि यह रोगियों के वर्गीकरण के लिए एक सटीक उपकरण के रूप में कार्य कर सकता था, जिससे यह पहचानने में मदद मिल सकती थी कि उन्हें किस विशिष्ट प्रकार का ट्यूमर है और वह कितना आक्रामक हो सकता है। यह खोज बताती है कि आरएनए को कैसे संपादित किया जाता है, इस पर नज़र रखने से डॉक्टर वर्तमान में इन दुर्लभ कैंसरों को वर्गीकृत करने और प्रबंधित करने के तरीके में सुधार कर सकते हैं।
इसके बाद जांच का रुख उपचार के लिए एक विशिष्ट लक्ष्य खोजने की ओर हुआ। शोधकर्ताओं ने डेटा का विश्लेषण किया कि क्या किसी संपादन प्रोटीन के स्तर का रोगियों के जीवित रहने की अवधि से संबंध है। उन्होंने पाया कि आरबीएम39 (RBM39) नामक प्रोटीन का उच्च स्तर दोनों प्रकार के ट्यूमर वाले रोगियों के लिए खराब परिणाम से दृढ़ता से जुड़ा हुआ था। यह प्रोटीन कैंसर कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण कमजोरी प्रतीत हुआ। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इस प्रोटीन को लक्षित करने से ट्यूमर को रोका जा सकता है, टीम ने इंडिसुलम (indisulam) नामक दवा का उपयोग किया, जो आरबीएम39 को तोड़ने के लिए जानी जाती है। मानव ट्यूमर कोशिकाओं का उपयोग करते हुए प्रयोगशाला प्रयोगों में, इस प्रोटीन को हटाने या नष्ट करने से कोशिकाओं का बढ़ना रुक गया और उनकी नई कॉलोनियां बनाने की क्षमता समाप्त हो गई। दवा ने कोशिकाओं की गति करने की क्षमता को भी कम कर दिया, जो कैंसर के प्रसार का एक प्रमुख चरण है।
यह देखने के लिए कि क्या ये परिणाम एक जीवित प्रणाली में भी सत्य हैं, शोधकर्ताओं ने उन चूहों में इस दवा का परीक्षण किया जिनमें मानव ट्यूमर कोशिकाएं प्रत्यारोपित की गई थीं। चूहों को लगातार पांच दिनों तक दवा दी गई। परिणामों ने दिखाया कि उपचार ने चूहों में ट्यूमर की वृद्धि को काफी धीमा कर दिया, बिना जानवरों के वजन कम हुए या बीमारी के लक्षण दिखाए। इससे संकेत मिला कि दवा शरीर के बाकी हिस्सों को सुरक्षित रखते हुए प्रभावी रूप से ट्यूमर पर हमला कर सकती है। अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि दवा ने विशिष्ट जीन के संपादन को बाधित करके काम किया जो डीएनए क्षति की मरम्मत में शामिल हैं, जो अनिवार्य रूप से ट्यूमर की अपनी आनुवंशिक गलतियों को ठीक करने की क्षमता को तोड़ देता है। हालांकि कुछ ट्यूमर मॉडल ने दूसरों की तुलना में थोड़ा कमजोर प्रतिक्रिया दिखाई, लेकिन समग्र प्रभाव ट्यूमर की वृद्धि में स्पष्ट कमी थी।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि इन ट्यूमर द्वारा अपने आरएनए निर्देशों को संपादित करने का तरीका केवल बीमारी का एक दुष्प्रभाव नहीं है, बल्कि एक केंद्रीय विशेषता है जो उनके व्यवहार को संचालित करती है और उपचार के लिए एक नया मार्ग प्रदान करती है। अध्ययन आरबीएम39 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान करता है जो चिकित्सा के लिए एक आशाजनक लक्ष्य है और यह प्रदर्शित करता है कि इस प्रोटीन को नष्ट करने में सक्षम दवाएं प्रीक्लिनिकल मॉडल में ट्यूमर को सिकोड़ सकती हैं। हालांकि मानव रोगियों में इन परिणामों की पुष्टि करने के लिए अधिक शोध की आवश्यकता है, लेकिन यह कार्य आरएनए संपादन मशीनरी को लक्षित करने वाले उपचारों की खोज करने के लिए एक मजबूत कारण प्रदान करता है। यह इन दुर्लभ और चुनौतीपूर्ण ट्यूमर से लड़ने के लिए एक नई रणनीति के द्वार खोलता है, जो सर्जरी पर वर्तमान निर्भरता से आगे बढ़कर उन्नत बीमारी वाले रोगियों के लिए आशा प्रदान करता है।
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