Spliceosomic profiling in pheochromocytomas and paragangliomas reveals alterations associated with clinico-molecular features and unveils RBM39 as a therapeutic target
这项研究揭示了嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中剪接机制存在广泛的失调，并确定了 CELF4 可作为分子分层的生物标志物，以及 RBM39 是一个通过抑制其能有效抑制肿瘤生长的治疗靶点。
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在人体内部，一个复杂的指令网络指导细胞如何构建其功能所需的蛋白质。这些指令被书写在一种称为 RNA 的分子中，它充当了存储在 DNA 中的遗传代码的临时副本。然而，初始副本通常过长，并且包含必须在细胞使用该信息之前被移除的额外部分。执行这种编辑过程的细胞机制被称为剪接体。它的工作方式就像一对分子剪刀，剪掉不必要的部位，并将剩余的部分缝合在一起，以创建一个最终的、可用的指令。当这个编辑过程出错时，生成的蛋白质可能会出现缺陷，导致包括癌症在内的疾病。近年来，科学家们发现许多肿瘤会劫持这一编辑系统，利用它来制造有助于癌症生长和扩散的异常蛋白质。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是起源于肾上腺或沿脊柱分布的神经细胞的罕见肿瘤。虽然它们通常生长缓慢，但如果扩散到身体其他部位，可能会变得危险，且目前针对晚期病例的治疗手段有限。长期以来，研究人员一直在研究导致这些肿瘤的基因突变，但 RNA 编辑机制在这些特定癌症中的作用一直是一个谜。一组科学家着手填补这一空白，探究这些肿瘤编辑其 RNA 指令的方式是否与健康组织以及彼此之间存在差异，以及修复这些错误是否能为治疗该疾病提供一种新途径。
研究人员首先通过检查数百名此类肿瘤患者的遗传数据，并将其与健康组织进行对比。他们发现，肿瘤中的 RNA 编辑机制确实表现得有所不同。这些肿瘤切割和缝合其 RNA 的模式如此独特，以至于科学家仅通过观察编辑是如何发生的，就能准确区分出起源于肾上腺的肿瘤与起源于身体其他部位的肿瘤。这是一个重大的发现，因为它揭示了这两类肿瘤之间一个此前研究未能发现的隐藏层面的差异。此外，团队发现，编辑机制发生改变的具体方式可以预测肿瘤是否可能扩散到身体其他部位，这表明这些编辑模式可以作为医生评估患者风险的有用工具。
在团队研究的众多编辑组件中，有一种蛋白质脱颖而出，成为区分不同类型肿瘤及其分子亚型的关键标志物。这种被称为 CELF4 的蛋白质在肿瘤中与健康组织相比始终存在差异，并在该疾病的不同类别之间表现出可靠的差异。它区分这些群体的能力如此强大，以至于可以作为分类患者的精确工具，帮助识别患者患有哪种特定类型的肿瘤以及其侵略性可能有多高。这一发现表明，观察 RNA 如何被编辑可以改善医生目前对这些罕见癌症进行分类和管理的方式。
随后，调查转向寻找特定的治疗靶点。研究人员分析了数据，以观察任何编辑蛋白的水平是否与患者的生存时间有关。他们发现，一种名为 RBM39 的蛋白质的高水平与两类肿瘤患者较差的预后密切相关。这种蛋白质似乎是癌细胞的一个关键弱点。为了测试针对该蛋白是否能阻止肿瘤，团队使用了一种名为英迪苏姆（indisulam）的药物，该药物已知可以降解 RBM39。在利用人类肿瘤细胞进行的实验室实验中，移除或降解这种蛋白质会导致细胞停止生长并失去形成新菌落的能力。该药物还降低了细胞的移动能力，而移动是癌症扩散的关键步骤。
为了观察这些结果在生物体系统中是否成立，研究人员在植入了人类肿瘤细胞的小鼠身上测试了该药物。小鼠接受了连续五天的药物治疗。结果显示，治疗显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长，且没有导致动物体重减轻或出现生病迹象。这表明该药物可以有效地攻击肿瘤，同时保护身体的其他部分。研究还显示，该药物通过破坏涉及修复 DNA 损伤的特定基因的编辑过程起作用，本质上是破坏了肿瘤修复自身遗传错误的能力。尽管某些肿瘤模型表现出的反应比其他模型稍弱，但总体效果是明显减少了肿瘤生长。
这些发现表明，这些肿瘤编辑其 RNA 指令的方式不仅是疾病的一个副作用，而且是驱动其行为的核心特征，并提供了一条新的治疗路径。该研究确定了蛋白质 RBM39 是一个极具前景的治疗靶点，并证明了能够降解该蛋白质的药物可以在临床前模型中缩小肿瘤。虽然仍需更多研究来确认这些结果在人类患者身上的情况，但这项工作为探索针对 RNA 编辑机制的治疗提供了强有力的理由。它为对抗这些罕见且具有挑战性的肿瘤开辟了一扇新的策略之门，超越了目前对手术的依赖，并为晚期疾病患者带来了希望。
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