Spliceosomic profiling in pheochromocytomas and paragangliomas reveals alterations associated with clinico-molecular features and unveils RBM39 as a therapeutic target
Questo studio rivela che il macchinario di splicing è ampiamente disregolato nei feocromocitomi e nei paragangliomi, identificando CELF4 come un biomarcatore per la stratificazione molecolare e RBM39 come un bersaglio terapeutico la cui inibizione sopprime efficacemente la crescita tumorale.
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All'interno del corpo umano, una complessa rete di istruzioni dice alle cellule come costruire le proteine di cui hanno bisogno per funzionare. Questi istruzioni sono scritte in una molecola chiamata RNA, che funge da copia temporanea del codice genetico conservato nel DNA. Tuttavia, la copia iniziale è spesso troppo lunga e contiene sezioni extra che devono essere rimosse prima che la cellula possa utilizzare il messaggio. Il macchinario cellulare che esegue questo processo di editing è chiamato spliceosoma. Esso funziona come un paio di forbici molecolari, tagliando via le parti superflue e cucendo insieme i pezzi rimanenti per creare un'istruzione finale e utilizzabile. Quando questo processo di editing va storto, le proteine risultanti possono essere difettose, portando a malattie tra cui il cancro. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto che molti tumori dirottano questo sistema di editing, usandolo per creare proteine anormali che aiutano il cancro a crescere e diffondersi.
I feocromocitomi e i paragangliomi sono tumori rari che originano dalle cellule nervose delle ghiandole surrenali o lungo la colonna vertebrale. Sebbene crescano spesso lentamente, possono diventare pericolosi se si diffondono in altre parti del corpo, e i trattamenti attuali per i casi avanzati sono limitati. Per molto tempo, i ricercatori hanno studiato le mutazioni genetiche che causano questi tumori, ma il ruolo del macchinario di editing dell'RNA in questi specifici cancro è rimasto un mistero. Un team di scienziati si è posto l'obiettivo di colmare questa lacuna, chiedendosi se il modo in cui questi tumori modificano le loro istruzioni di RNA differisca dai tessuti sani e tra di loro, e se correggere questi errori potesse offrire un nuovo modo per trattare la malattia.
I ricercatori hanno iniziato esaminando i dati genetici di centinaia di pazienti con questi tumori, confrontandoli con il tessuto sano. Hanno scoperto che il macchinario di editing dell'RNA si stava effettivamente comportando in modo diverso nei tumori. I modelli di come questi tumori tagliano e cuciono il loro RNA erano così distinti che gli scienziati potevano distinguere accuratamente tra i tumori che originano dalle ghiandole surrenali e quelli che originano da altre parti del corpo, semplicemente guardando come avveniva l'editing. Questa è stata una scoperta significativa perché ha rivelato uno strato nascosto di differenza tra questi due tipi di tumore che studi precedenti avevano tralasciato. Inoltre, il team ha scoperto che il modo specifico in cui il macchinario di editing è stato alterato poteva predire se un tumore fosse propenso a diffondersi in altre parti del corpo, suggerendo che questi modelli di editing potrebbero servire come uno strumento utile per i medici per valutare il rischio affrontato da un paziente.
Tra i molti componenti del macchinario di editing studiati dal team, una proteina si è distinta come un indicatore chiave per distinguere tra i diversi tipi di tumore e i loro sottogruppi molecolari. Questa proteina, nota come CELF4, era costantemente diversa nei tumori rispetto al tessuto sano e variava in modo affidabile tra le diverse categorie della malattia. La sua capacità di separare questi gruppi era così forte da poter servire come uno strumento preciso per classificare i pazienti, aiutando a identificare quale tipo specifico di tumore abbiano e quanto possa essere aggressivo. Questo risultato suggerisce che osservare come viene editato l'RNA potrebbe migliorare il modo in cui i medici attualmente categorizzano e gestiscono questi rari tumori.
L'indagine si è poi rivolta alla ricerca di un bersaglio specifico per il trattamento. I ricercatori hanno analizzato i dati per vedere se i livelli di qualsiasi proteina di editing fossero collegati alla sopravvivenza dei pazienti. Hanno scoperto che alti livelli di una proteina chiamata RBM39 erano fortemente associati a un esito peggiore per i pazienti con entrambi i tipi di tumore. Questa proteina sembrava essere una vulnerabilità critica per le cellule cancerose. Per testare se colpire questa proteina potesse fermare il tumore, il team ha utilizzato un farmaco chiamato indisulam, noto per degradare RBM39. In esperimenti di laboratorio utilizzando cellule tumorali umane, la rimozione o la degradazione di questa proteina ha fatto sì che le cellule smettessero di crescere e perdessero la loro capacità di formare nuove colonie. Il farmaco ha anche ridotto la capacità delle cellule di muoversi, un passaggio chiave nella diffusione del cancro.
Per vedere se questi risultati valessero anche in un sistema vivente, i ricercatori hanno testato il farmaco in topi che avevano ricevuto l'impianto di cellule tumorali umane. I topi sono stati trattati con il farmaco per cinque giorni consecutivi. I risultati hanno mostrato che il trattamento ha rallentato significativamente la crescita dei tumori nei topi, senza causare perdita di peso o segni di malessere negli animali. Ciò ha indicato che il farmaco poteva attaccare efficacementmente il tumore salvaguardando il resto del corpo. Lo studio ha anche rivelato che il farmaco agiva interrompendo l'editing di geni specifici coinvolti nella riparazione dei danni al DNA, essenzialmente rompendo la capacità del tumore di correggere i propri errori genetici. Sebbene alcuni modelli tumorali mostrassero una risposta leggermente più debole rispetto ad altri, l'effetto complessivo è stato una chiara riduzione della crescita tumorale.
Questi risultati suggeriscono che il modo in cui questi tumori modificano le loro istruzioni di RNA non è solo un effetto collaterale della malattia, ma una caratteristica centrale che ne guida il comportamento e offre una nuova via per il trattamento. Lo studio identifica una proteina specifica, RBM39, come un bersaglio promettente per la terapia e dimostra che i farmaci capaci di degradare questa proteina possono ridurre i tumori in modelli preclinici. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati nei pazienti umani, il lavoro fornisce un forte motivo per esplorare trattamenti che prendano di mira il macchinario di editing dell'RNA. Apre la porta a una nuova strategia per combattere questi rari e impegnativi tumori, andando oltre l'attuale dipendenza dalla chirurgia e offrendo speranza per i pazienti con malattie avanzate.
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