Spliceosomic profiling in pheochromocytomas and paragangliomas reveals alterations associated with clinico-molecular features and unveils RBM39 as a therapeutic target
Diese Studie zeigt, dass die Spleißmaschinerie in Phäochromozytomen und Paragangliomen weitgehend dysreguliert ist, wobei CELF4 als Biomarker für die molekulare Stratifizierung und RBM39 als therapeutisches Ziel identifiziert wurde, dessen Hemmung das Tumorwachstum effektiv unterdrückt.
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Im menschlichen Körper steuert ein komplexes Netzwerk von Anweisungen die Zellen darüber, wie sie die Proteine bauen sollen, die sie für ihre Funktion benötigen. Diese Anweisungen sind in einem Molekül namens RNA geschrieben, das eine vorübergehende Kopie des im DNA gespeicherten genetischen Codes darstellt. Die ursprüngliche Kopie ist jedoch oft zu lang und enthält zusätzliche Abschnitte, die entfernt werden müssen, bevor die Zelle die Nachricht verwenden kann. Die zelluläre Maschinerie, die diesen Bearbeitungsprozess durchführt, wird Spliceosom genannt. Sie arbeitet wie eine molekulare Schere, die die unnötigen Teile herausschneidet und die verbleibenden Stücke zusammenfügt, um eine fertige, nutzbare Anweisung zu erstellen. Wenn dieser Bearbeitungsprozess fehlerhaft abläuft, können die resultierenden Proteine defekt sein, was zu Krankheiten einschließlich Krebs führt. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass viele Tumore dieses Bearbeitungssystem kapern und es nutzen, um abnormale Proteine zu erzeugen, die dem Krebs helfen, zu wachsen und zu streuen.
Phäochromozytome und Paragangliome sind seltene Tumore, die aus Nervenzellen in den Nebennieren oder entlang der Wirbelsäule entstehen. Obwohl sie oft langsam wachsen, können sie gefährlich werden, wenn sie in andere Teile des Körpers streuen, und die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene Fälle sind begrenzt. Lange Zeit haben Forscher die genetischen Mutationen untersucht, die diese Tumore verursachen, aber die Rolle der RNA-Bearbeitungsmaschinerie in diesen spezifischen Krebsarten blieb ein Rätsel. Ein Team von Wissenschaftlern setzte sich zum Ziel, diese Lücke zu schließen, indem sie fragten, ob sich die Art und Weise, wie diese Tumore ihre RNA-Anweisungen bearbeiten, von gesundem Gewebe und von einander unterscheidet, und ob die Behebung dieser Fehler einen neuen Weg zur Behandlung der Krankheit eröffnen könnte.
Die Forscher begannen damit, die genetischen Daten von Hunderten von Patienten mit diesen Tumoren zu untersuchen und sie mit gesundem Gewebe zu vergleichen. Sie fanden heraus, dass sich die RNA-Bearbeitungsmaschinerie in den Tumoren tatsächlich anders verhielt. Die Muster, wie diese Tumore ihre RNA schnitten und zusammenfügten, waren so deutlich, dass die Wissenschaftler den Unterschied zwischen Tumoren, die in den Nebennieren entstanden, und solchen, die an anderen Stellen des Körpers entstanden, allein durch die Betrachtung der stattfindenden Bearbeitung präzise bestimmen konnten. Dies war eine bedeutende Entdeckung, da sie eine verborgene Ebene der Differenzierung zwischen diesen beiden Arten von Tumoren aufzeigte, die vorherige Studien übersehen hatten. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass die spezifische Art und Weise, wie die Bearbeitungsmaschinerie verändert wurde, vorhersagen konnte, ob ein Tumor wahrscheinlich in andere Körperteile streuen würde, was darauf hindeutete, dass diese Bearbeitungsmuster als nützliches Werkzeug für Ärzte dienen könnten, um das Risiko für einen Patienten einzuschätzen.
Unter den vielen Komponenten der Bearbeitungsmaschinerie, die das Team untersuchte, stach ein Protein als Schlüsselmarker zur Unterscheidung zwischen den verschiedenen Arten von Tumoren und ihren molekularen Untergruppen hervor. Dieses Protein, bekannt als CELF4, war in Tumoren im Vergleich zu gesundem Gewebe konsistent unterschiedlich und variierte zuverlässig zwischen den verschiedenen Kategorien der Erkrankung. Seine Fähigkeit, diese Gruppen zu trennen, war so stark, dass es als präzises Werkzeug zur Klassifizierung von Patienten dienen konnte, indem es half zu identifizieren, welche spezifische Art von Tumor vorliegt und wie aggressiv dieser sein könnte. Dieser Befund legt nahe, dass die Betrachtung dessen, wie RNA bearbeitet wird, die Art und Weise verbessern könnte, wie Ärzte diese seltenen Krebsarten derzeit kategorisieren und behandeln.
Die Untersuchung verlagerte sich dann auf die Suche nach einem spezifischen Ziel für eine Behandlung. Die Forscher analysierten die Daten, um zu sehen, ob die Spiegel bestimmter Bearbeitungsproteine mit der Überlebensdauer der Patienten verknüpft waren. Sie entdeckten, dass hohe Mengen eines Proteins namens RBM39 stark mit einem schlechteren Ausgang für Patienten mit beiden Arten von Tumoren assoziiert waren. Dieses Protein schien eine kritische Schwachstelle für die Krebszellen zu sein. Um zu testen, ob die gezielte Bekämpfung dieses Proteins den Tumor stoppen könnte, verwendete das Team einen Wirkstoff namens Indisulam, der dafür bekannt ist, RBM39 abzubauen. In Laborversuchen mit menschlichen Tumorzellen führte das Entfernen oder der Abbau dieses Proteins dazu, dass die Zellen aufhörten zu wachsen und ihre Fähigkeit verloren, neue Kolonien zu bilden. Der Wirkstoff reduzierte auch die Fähigkeit der Zellen zu wandern, ein entscheidender Schritt bei der Ausbreitung von Krebs.
Um zu sehen, ob diese Ergebnisse in einem lebenden System Bestand haben, testeten die Forscher den Wirkstoff an Mäusen, denen menschliche Tumorzellen implantiert worden waren. Die Mäuse wurden fünf aufeinanderfolgende Tage lang mit dem Medikament behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung das Wachstum der Tumore in den Mäusen signifikant verlangsamte, ohne dass die Tiere an Gewicht verloren oder Anzeichen von Krankheit zeigten. Dies deutte darauf hin, dass der Wirkstoff den Tumor effektiv angreifen konnte, während der Rest des Körpers geschont wurde. Die Studie zeigte auch, dass der Wirkstoff dadurch wirkte, dass er die Bearbeitung spezifischer Gene störte, die an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind, was im Wesentlichen die Fähigkeit des Tumors unterbrach, seine eigenen genetischen Fehler zu korrigieren. Während einige Tumormodelle eine etwas schwächere Reaktion zeigten als andere, war der Gesamteffekt eine klare Reduktion des Tumorwachstums.
Diese Erkenntnisse legen nahe, dass die Art und Weise, wie diese Tumore ihre RNA-Anweisungen bearbeiten, nicht nur ein Nebenprodukt der Krankheit ist, sondern ein zentrales Merkmal, das ihr Verhalten antreibt und einen neuen Weg für die Behandlung bietet. Die Studie identifiziert das spezifische Protein RBM39 als ein vielversprechendes therapeutisches Ziel und demonstriert, dass Wirkstoffe, die in der Lage sind, dieses Protein abzubauen, das Wachstum von Tumoren in präklinischen Modellen verringern können. Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um diese Ergebnisse bei menschlichen Patienten zu bestätigen, liefert die Arbeit einen starken Grund, Behandlungen zu erforschen, die auf die RNA-Bearbeitungsmaschinerie abzielen. Sie öffnet die Tür zu einer neuen Strategie im Kampf gegen diese seltenen und herausfordernden Tumore und geht über die derzeitige Abhängigkeit von Operationen hinaus, um Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung Hoffnung zu geben.
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